12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet
az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek törzskönyvezéséről és a forgalomba hozataluk engedélyezéséről
2001.06.11.
A rendelet alkalmazási köre
1. § E rendelet rendelkezéseit – a magisztrális, a galenusi, valamint a Gytv. 6. §-a (2) bekezdése szerint egyedi alkalmazásra engedélyezett, valamint az e rendelet 8. §-ának (1) bekezdésében meghatározott gyógyszerek kivételével – a Gytv. 4 §-ának a) pontjában meghatározott valamennyi, Magyarországon emberi felhasználásra kerülő gyógyszer forgalomba hozatala, forgalmazása és felhasználása során alkalmazni kell.
2. § (1) E rendelet alkalmazásában
a) gyógyszerhatóanyag: a Gytv. 4 §-ának a) pontjában meghatározott célnak megfelelő anyag (a továbbiakban: hatóanyag), függetlenül attól, hogy emberi, állati, növényi, kémiai eredetű, vagy mikroorganizmusból származik;
b) segédanyag: a gyógyszerkészítmény gyártása során a kialakításához és alkalmazásához szükséges megfelelő minőségű anyag;
c) gyógyszeranyag: a hatóanyag és a segédanyag összefoglaló neve;
d) gyógyszerkészítmény: a gyógyszernek a hatóanyagot tartalmazó, általában segédanyagok hozzáadásával kialakított, emberi szervezeten vagy emberi szervezetben való alkalmazásra kész formája;
e) gyógyszerforma: a gyógyszer meghatározott alkalmazási módjának megfelelő megjelenése;
f) törzskönyvezett gyógyszerkészítmény: megkülönböztető névvel és csomagolással forgalomba hozatalra engedélyezett, alkalmazásra kész készítmény;
g) mellékhatás: a gyógyszer alkalmazásából következő káros, nem kívánt hatás, amely a gyógyszer-alkalmazási előírásban – vizsgálati készítmény esetén a vizsgálati tájékoztatóban – meghatározott szokásos adagokban a betegség megelőzése, felismerése, kezelése vagy élettani funkció helyreállítása, javítása során a gyógyszerkészítmény emberi szervezeten vagy emberi szervezetben történő alkalmazásakor következik be;
h) súlyos mellékhatás: olyan mellékhatás, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, illetőleg azt meghosszabbítja, maradandó egészségkárosodást, rokkantságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát vagy halált okoz;
i) váratlan mellékhatás: az olyan mellékhatás, amelynek jellege és súlyossága nem felel meg az alkalmazási előírásban – vizsgálati készítmény esetén a vizsgálói tájékoztatóban – leírt mellékhatásnak;
j) időszakos biztonsági jelentések: a 23. § (3) bekezdésében meghatározott, rendszeresen az OGYI-hoz küldött jelentések;
k) forgalomba hozatali engedély kiadását követő biztonsági vizsgálat: olyan gyógyszer epidemiológiai vagy klinikai vizsgálat, amit a forgalomba hozatali engedély feltételei szerint végeznek, a célból, hogy a már forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos biztonsági kockázatok mértékét megállapítsák vagy számszerűvé tegyék;
l) gyógyszerkészítménnyel való visszaélés: a gyógyszerkészítmény egyedi vagy rendszeres szándékos jogellenes alkalmazása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.
(2) A gyógyszer – összetétele és felhasználása alapján – az alábbi típusba sorolható:
a) hasonszenvi (homeopátiás) gyógyszer: hasonszenvi őstinktúrát vagy őstinktúrákat tartalmazó, valamint ezek a Magyar Gyógyszerkönyvben, illetve az Európai Gyógyszerkönyvben (a továbbiakban együtt: Gyógyszerkönyv) meghatározott homeopátiás eljárással készült hígítását vagy hígításait tartalmazó gyógyszer;
b) hasonszenvi őstinktúra: olyan gyógyszer, amely gyógyszerkönyvi hasonszenvi cikkellyel rendelkezik, vagy az Országos Gyógyszerészeti Intézet (a továbbiakban: OGYI) által elfogadott, dokumentált bizonyítékok szerint – hasonszenvi gyógyászati célra önmagában vagy hígított formában alkalmas;
c) allopátiás gyógyszer: minden hasonszenvinek nem minősülő gyógyszer;
d) természetes gyógyszer: olyan gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként természetes (növényi, állati, ásványi) anyagot vagy anyagok keverékét tartalmazza, függetlenül attól, hogy ezek nyers vagy részlegesen feldolgozott állapotban vannak;
e) növényi drog: gyógynövény föld feletti vagy föld alatti része, vagy annak a gyógyszerkönyvben meghatározott eljárással készített terméke;
f) állati drog: valamely állatfaj vagy ennek gyógyszerkönyvben meghatározott része, szerve, szervrésze, illetve ezek előírás szerint előállított terméke;
g) növényi eredetű gyógyszer: olyan gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként növényi drogot vagy ilyenek keverékét tartalmazza, függetlenül a feldolgozás formájától;
h) állati eredetű gyógyszer: olyan gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként állati drogot vagy ilyenek keverékét tartalmazza, függetlenül a feldolgozás formájától;
i) vakcina: olyan gyógyszerkészítmény, amely az emberi szervezet specifikus védettségét (immunitását) aktívan alakítja ki;
j) szérum: olyan gyógyszerkészítmény, amely az emberi szervezet specifikus védettségét (immunitását) passzív módon biztosítja;
k) toxin: olyan gyógyszerkészítmény, amely emberi szervezetbe juttatva a szervezet immunállapotának meghatározására szolgál;
l) allergén: olyan gyógyszerkészítmény, amely allergiát kiváltó anyaggal szembeni immunválasz azonosítására vagy specifikus megváltoztatására szolgál [az i)–l) pont a továbbiakban együtt: immunológiai gyógyszerkészítmény];
m) izotóppal jelzett gyógyszer: minden olyan gyógyszerkészítmény, amely emberi felhasználásra kész formájában egy vagy több radioizotópot tartalmaz;
n) izotópgenerátor: olyan kötött anyaizotópot tartalmazó rendszer, amelyből radioaktív bomlás során olyan leányizotóp keletkezik, amely leoldással vagy más elválasztási módszerrel kinyerhető, és gyógyszerként vagy más anyagok radioaktív jelzésére felhasználható;
o) radioaktív készlet (kit): olyan gyógyszerkészítmény, amely – általában közvetlenül felhasználás előtt – radioizotóppal történő jelzéssel gyógyszer készítésére alkalmas;
p) radioizotóp-prekurzor: olyan radioizotóp, amellyel más anyagokat jeleznek felhasználásuk előtt [az m)–p) a továbbiakban együtt: radioaktív gyógyszer];
q) orvosi gáz: légnemű halmazállapotú gyógyszeranyag a megfelelő, biztonságos (nyomásálló) tároló- és adagolószerkezettel együtt;
r) stabil vérkészítmény: emberi vér valamely alkotóelemét tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet emberi vérből vagy vérplazmából iparilag állítanak elő (pl. albumin, véralvadási faktorok és immunglobulinok), ide nem értve a teljes emberi vért, a vérplazmát és a vértestek koncentrátumát.
A gyógyszer forgalomba hozatalával kapcsolatos
általános szabályok
3. § (1) A gyógyszer törzskönyvezésével és forgalomba hozatala engedélyezésével kapcsolatos – a Gytv.-ben, illetve az e rendeletben meghatározott – hatósági feladatok az OGYI hatáskörébe tartoznak. Az immunológiai gyógyszer törzskönyvezése és forgalomba hozatala engedélyezése során, illetve a forgalmazást érintő hatósági eljárásokban az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat Johan Béla Országos Epidemiológiai Központ (a továbbiakban: OEK) szakhatóságként működik közre.
a) eljár a gyógyszerek forgalomba hozatalával és forgalmazásával kapcsolatos ügyekben,
b) nyilvántartást vezet, és adatot igazol a Magyarországon törzskönyvezett gyógyszerekről,
c) tájékoztatást nyújt a gyógyszerek alkalmazási előirataival összefüggésben.
4. § (1) A gyógyszer törzskönyvezése és forgalomba hozatalának engedélyezése egységes eljárás. A törzskönyvezési eljárás – ha jogszabály eltérően nem rendelkezik – kérelemre indul.
a) a jövőbeni forgalomba hozatali engedély jogosultja (a továbbiakban: kérelmező)
ab) lakóhelye vagy székhelye megnevezését;
b) a vizsgálati készítmény (a továbbiakban: készítmény) nevét, mely
ba) nem lehet azonos más, Magyarországon már forgalomba hozatalra engedélyezett készítmény nevével, és
bb) nem hasonlíthat más, Magyarországon már forgalomba hozatalra engedélyezett készítmény nevéhez oly mértékben, hogy azzal összetéveszthető legyen, továbbá
bc) nem hasonlíthat olyan mértékben gyógyszerhatóanyag nemzetközi szabadnevéhez, hogy azzal összetéveszthető legyen, kivéve, ha a név a készítmény azonosítását szolgáló más elemet – pl. az előállító nevét – is tartalmazza;
c) a készítmény valamennyi összetevőjének megnevezését, ideértve az ENSZ Egészségügyi Világszervezete (a továbbiakban: WHO) által javasolt nemzetközi szabadnevét, ha ilyen név létezik, valamint az összetevők gyógyszerformánkénti mennyiségét és minőségét rögzítő adatokat;
d) a terápiás javaslatokat, ellenjavallatokat és mellékhatásokat;
e) az adagolás és az alkalmazás (beadás) módját;
f) felhasználhatóság határidejét és a tárolás körülményeit;
g) a készítmény tárolásánál, alkalmazásánál, valamint az ártalmatlanításánál betartandó elővigyázatossági és biztonsági intézkedéseket, ezek indoklását, és a készítmény környezetre gyakorolt bármely lehetséges kockázatának feltüntetését;
h) a gyártási eljárás rövid leírását, az alkalmazott kiindulási anyagokat (oltóanyagok esetében az oltócsíra-alapanyagokat), a készítmény gyártásának különböző lépéseit, az azok során nyert termékeket, a végtermékeket a jegyzőkönyvi minták bemutatásával, valamint az alkalmazott szabványműveleti előírások felsorolásával;
i) a gyártó(k) által alkalmazott ellenőrző eljárások leírását
ia) a végtermék és az alkotórészek mennyiségi és minőségi elemzésével,
ib) a speciális vizsgálatok leírásával, például sterilitási vizsgálat, pirogén anyagok és nehézfémek jelenlétének vizsgálatával,
ic) a stabilitási vizsgálatok leírásával, ideértve a közvetlen csomagolóanyagnak a készítmény hatóanyagára, összetételére gyakorolt hatására vonatkozó adatokkal,
id) a biológiai és mikrobiológiai vizsgálatok eredményeivel,
ie) a javasolt minőségi követelményekkel,
if) a gyártási folyamat közbenső szintjén végrehajtott ellenőrzésekkel,
ig) a gyártási folyamat állandóságának igazolását, három – a rendszeres gyártás feltételei nagyságának megfelelő – gyártási tétel minőségének azonossága, vagy más gyártás validációs adatok útján;
j) a készítmény alábbi vizsgálatainak eredményeit:
ja) a hatóanyag(ok) jellemzésére szolgáló fizikai-kémiai, biológiai vagy mikrobiológiai vizsgálatokat,
jb) a farmakológiai, toxikológiai és más preklinikai vizsgálatokat, így fertilitási, sterilitási, teratológiai, fötotoxicitási, mutagenitási, karcinogenitási, immunotoxicitási, lokális tolerancia, továbbá toxikofarmakológiai vizsgálatokat,
jc) a kinetikai és metabolizmus vizsgálatokat,
jd) az embereken végzett klinikai vizsgálatokat;
l) a tervezett magyar nyelvű betegtájékoztatót;
m) a készítmény és a hatóanyag(ok) minősége értékeléséhez szükséges, de legalább három teljes analízisre alkalmas mennyiségű (értékelési) mintát, és amennyiben az értékeléshez különleges, kereskedelmi forgalomban nem beszerezhető referencia anyagra is szükség van, ebből az előzőeknek megfelelő mennyiségű mintát;
n) a tervezett csomagolás mintadarabját vagy annak (színes csomagolás esetén színes) rajzát, valamint a csomagolóanyagnak a környezet veszélyeztetésére vonatkozó minősítését;
o) külföldi gyártó esetén a külföldi hatóság által kiállított igazolást arról, hogy a gyártó a saját országában gyógyszergyártási engedéllyel rendelkezik, illetőleg azt az illetékes hatóság a helyes gyógyszergyártási gyakorlat betartása szempontjából rendszeresen ellenőrzi.
(3) A készítmény külső csomagolása ábrát, rajzot, reklám jellegű grafikát – a gyártó azonosító szimbóluma (logo) és az alkalmazásra utaló piktogramm kivételével – nem tartalmazhat, illetőleg nem hasonlíthat olyan mértékben más, már forgalomban lévő gyógyszer csomagolásához, hogy azzal összetéveszthető legyen. A gyógyszerkészítmények színezésére felhasználható anyagok megnevezését a 3. számú melléklet tartalmazza.
(4) Ha a készítmény külföldön már forgalomban van, a kérelemhez – a (2) bekezdésben meghatározottakon túl – mellékelni kell a külföldön kiadott forgalomba hozatali engedély hiteles másolatát és a jóváhagyott alkalmazási előiratot.
(5) Ha a készítmény forgalmazása iránti eljárás külföldön már megindult, a kérelemben fel kell tüntetni azon külföldi ország(ok) megnevezését, ahol az engedélyezési eljárás már folyamatban van, és mellékelni kell a külföldi eljárás keretében benyújtott alkalmazási előírás tervezetét is.
(6) A kérelemben a kérelmezőnek nyilatkoznia kell arról, hogy nincs tudomása olyan tényről, illetve adatról, amely a forgalomba hozatali engedély kiadásának akadálya lenne.
a) a készítmény alapvetően hasonlít egy másik, Magyarországon már forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerkészítményhez (a továbbiakban: hivatkozott készítmény) és a hivatkozott készítmény forgalomba hozatali engedélyének jogosultja írásban hozzájárul, hogy a kérelmező, a hivatkozott készítmény – 4. § (2) bekezdése j) pontjában meghatározott – vizsgálati eredményeit felhasználhatja, vagy
b) a készítmény alkotórészének vagy alkotórészeinek gyógyászati felhasználása – publikált tudományos irodalomra való részletes hivatkozás alapján – elismert hatású, elfogadható biztonsági színvonalú és kellően megalapozott, vagy
c) a készítmény alapvetően hasonlít valamely másik gyógyszerkészítményhez, amelynek forgalomba hozatalát Magyarországon már engedélyezték.
a) be kell mutatni, hogy a készítmény és a hivatkozott készítmény ugyanazon hatóanyago(ka)t ugyanolyan mennyiségben tartalmazza, és gyógyszerformája ugyanolyan alkalmazási módot tesz lehetővé,
b) bizonyítani kell, hogy a hatóanyag szennyezettségi profilja, illetve az alkalmazott segédanyag(ok) alapján nem várható a készítmény és a hivatkozott készítmény hatásosságában vagy relatív ártalmatlanságában eltérés,
c) bizonyítani kell, hogy a készítmény és a hivatkozott készítmény azonos módon alkalmazva a hatóanyag vérszint-idő görbéjének alakja, a biológiai szórás figyelembevételével azonos (a továbbiakban: bioegyenértékű), vagy indokolni kell, hogy miért nyújtanak be más típusú (összehasonlító farmakodinámiás, terápiás vagy in vitro) adatokat, illetve miért lehet a bioegyenértékűséget kimondani vizsgálatok nélkül is.
(3) Az (1) bekezdésben meghatározott elismert hatásra való hivatkozás esetén be kell mutatni a hatóanyag első európai alkalmazása óta eltelt időt, mely 10 évnél nem lehet kevesebb. Ha az adott hatóanyag megítéléséhez ennél hosszabb idő szükséges, figyelembe kell venni azt a betegszámot, amelyik feltehetően a hatóanyaggal történő kezelésben részesült, valamint az erről megjelent tudományos közlemények számát és a hatásról, valamint a mellékhatásokról szóló tartalmuk egyezését.
(4) Az (1) bekezdésben meghatározott elfogadható biztonsági színvonal értékelésénél be kell mutatni a tárgykörben megjelent közleményeket, ideértve a forgalomba hozatal előtt és az azt követően végzett vizsgálatokat, különös tekintettel az összehasonlító gyógyszer-epidemiológiai tanulmányokra. Ezek hiányában be kell mutatni, hogy miért feltételezhető mégis az elfogadható biztonsági színvonal.
(6) A kérelmező és képviselője a törzskönyvezési eljárás során keletkezett iratokba – az államtitkot, illetve szolgálati titkot képező iratok kivételével – betekinthet, és azokról másolatot készíthet. Az OGYI-n, a kérelmezőn, illetve a képviselőjén kívül más személy – közfeladatot ellátó hivatalos szerv képviselője kivételével – a törzskönyvezési eljárás során keletkezett iratokba nem tekinthet be, illetve másolatot nem készíthet. Közfeladatot ellátó hivatalos szerv képviselője a törzskönyvezési eljárás során keletkezett iratokba akkor tekinthet be, illetve másolatot akkor kérhet, ha igazolja, hogy az iratok tartalmának ismerete feladatának teljesítése céljából szükséges.
6. § (1) Olyan készítmény esetében, amely ismert, de mindeddig – a kérelemben szereplő összetételben – gyógyászati célokra nem használt összetevőket tartalmaz, csak a készítményre vonatkozóan kell benyújtani a 4. §-ban meghatározott adatokat azzal, hogy a 4. § (2) bekezdés j) pontjában meghatározott vizsgálati eredményeket és a 4. § (2) bekezdés m) pontja szerinti értékelési mintát nem kell mellékelni.
(2) Ha a készítményt a hivatkozott készítménytől eltérő gyógyászati felhasználásra szánják, vagy attól eltérő módon és dózisokban javasolják az alkalmazását, a 4. § (2)–(6) bekezdésekben meghatározott valamennyi adatot és vizsgálati eredményt be kell nyújtani.
Hasonszenvi gyógyszerek forgalomba hozatali engedélye kiadásának feltételei
7. § (1) Egyszerűsített forgalomba hozatali engedélyezési eljárás alkalmazható azon hasonszenvi gyógyszerkészítmény esetében, amelyet
a) szájon át történő vagy külsőleges alkalmazásra szánnak,
b) csomagolásán és bármely információs anyagában nem szerepel terápiás javallat,
c) ártalmatlanságát a hígítás foka garantálja (azaz őstinktúra-tartalma legfeljebb egytízezred résznyi, illetve allopátiás gyógyszerhatóanyagot tartalmazó készítmény esetén annak mennyisége nem haladja meg annak a mennyiségnek egyszázad részét, amelytől azt vénykötelessé kell minősíteni), továbbá
d) nem tartalmaz emberi vagy állati szövetből nyert anyagot.
(2) Az egyszerűsített forgalomba hozatali engedély iránti kérelem vonatkozhat ugyanazon hasonszenvi őstinktúrá(k)ból álló készítmények egyazon hasonszenvi típusú hígítási sorozatára is. Ez esetben valamennyi készítményt ugyanabban az eljárásban kell elbírálni.
(3) Az egyszerűsített forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során a kérelemnek az alábbiakat kell tartalmaznia:
a) a hasonszenvi őstinktúra (őstinktúrák) megnevezését és a hígítás mértékét,
b) az őstinktúrá(k)ra vonatkozó minőség-ellenőrzési módszereket és adatokat
ba) a Gyógyszerkönyvre vagy kiadott magyar homeopátiás gyógyszerkönyvi cikkelyre való hivatkozással,
bb) más gyógyszerkönyvi cikkely vagy saját előírás formájában, mellékelve ennek hivatalos magyar fordítását is,
c) az őstinktúrának legalább három teljes vizsgálathoz szükséges mintáját,
d) az őstinktúr(ák)a előállításának módját bemutató és a hasonszenvi jelleget – megfelelő bibliográfia alapján – igazoló adatokat,
e) gyártási és ellenőrzési dokumentációt, ideértve a hígítás és a potenciálás módszerének leírását,
f) a készítmény elérhetőségével, stabilitásával kapcsolatos adatokat,
g) külföldön gyártott készítmény esetében a gyógyszergyártási engedélyt, valamint annak igazolását, hogy a gyártóhely megfelel a helyes gyógyszergyártási gyakorlat követelményeinek,
h) ha a készítmény külföldön már forgalomban van, a külföldi forgalomba hozatali engedély(ek) másolatát,
i) a külső és a közvetlen csomagolás leírását,
j) a gyógyszerforma (valamely hígítása) kiszerelésének mintáját.
(4) Az egyszerűsített forgalomba hozatali eljárással történő engedélyezésre benyújtott hasonszenvi gyógyszer esetében a terápiás hatásosságot nem kell bizonyítani.
(5) Az egyszerűsített eljárással forgalomba hozatalra engedélyezett készítmény csomagolásán vagy betegtájékoztatójában a Gytv. 11. §-ában meghatározottakon túl fel kell tüntetni:
a) a ,,Jóváhagyott terápiás javallatok nélküli hasonszenvi'' vagy a ,,homeopátiás gyógyszer'' megnevezést,
b) a felhasználónak szóló figyelmeztetést arra vonatkozóan, hogy orvoshoz kell fordulni, ha a tünetek a hasonszenvi gyógyszer alkalmazása ellenére fennmaradnak.
(6) A nem az (1) bekezdés szerinti egyszerűsített eljárással forgalomba hozatalra engedélyezett – az allopátiás hatóanyagot tartalmazó készítmények esetében is – hasonszenvi gyógyszerkészítmények csomagolásán és betegtájékoztatóján – a Gytv. 11. §-ában meghatározottakon túl – fel kell tüntetni a ,,Hasonszenvi'' vagy ,,Homeopátiás'' elnevezést és a hasonszenvi összetevő neve mellett a hasonszenvi hígítás fokát.
Izotóppal jelzett gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyének feltételei
8. § (1) E rendelet rendelkezéseit nem kell alkalmazni azoknak az izotópoknak az izotópot tartalmazó gyógyszerrel történő forgalomba hozatalánál, amelyet – közvetlenül a felhasználás előtt – forgalomba hozatalra engedélyezett izotópgenerátor, készlet vagy radioaktív-prekurzor alkalmazásával a gyártó használati utasítása szerint állítanak elő.
(2) Az izotópgenerátor forgalomba hozatali engedélye iránti kérelemhez – a 4. §-ban rögzítetteken túl – mellékelni kell:
a) a rendszer általános leírását azon alkotó elemeinek részletes leírásával, amelyek a leányizotóp-készítmény minőségét vagy összetételét befolyásolhatják,
b) az eluátum vagy szublimátum mennyiségi és minőségi jellemzését.
(3) Radioizotópot tartalmazó gyógyszer alkalmazási előírásában fel kell tüntetni
a) a belső sugárdozimetria részletes leírását,
b) további részletes előírásokat az ilyen módon felhasználandó készítmények alkalmazása előtti előállítására és minőség-ellenőrzésére,
c) azt a felhasználhatósági időtartamot – ha ez a követelmény alkalmazható – amelyen belül bármely köztitermék (pl. az eluátum) vagy a felhasználásra kész gyógyszerkészítmény megfelel a követelményeknek.
(4) A radioizotópot tartalmazó tartályon és csomagoláson – a Gytv. 11. §-ában meghatározott adatokon túl – fel kell tüntetni
a) a külső csomagoláson – az árnyékoláson található címkén – a részletes magyarázatot az edényen található valamennyi kódról, valamint – ahol ez a követelmény alkalmazható, megadott felhasználhatósági időtartamon belül – az adagra és a csomagolási egységre vonatkozó radioaktivitást, a kapszulák, illetve folyadékok esetén a milliméterek mennyiségét a tartályban, valamint
b) a közvetlen csomagoláson
ba) a gyógyszerkészítmény nevét vagy kódját, a radioizotóp nevének vagy vegyjelének feltüntetésével,
bb) a gyártási sorozat azonosító adatát,
bc) a felhasználhatóság időtartamát,
bd) a radioaktivitás nemzetközi piktogramját,
be) a radioaktivitás mennyiségét az a) pont alatt rögzített módon.
(5) A betegtájékoztatónak – a Gytv. 12. §-ában meghatározott adatokon túl – tartalmaznia kell a felhasználónak szóló biztonsági intézkedéseket, valamint a tartály és a benne maradó fel nem használt anyag ártalmatlanítására vonatkozó speciális előírásokat.
Az emberi vérből és vérplazmából gyártott gyógyszerkészítmények (stabil vérkészítmények) forgalomba hozatali engedélye kiadásának feltételei
9. § (1) Az emberi vérből vagy vérplazmából gyártott készítmények esetében az 1. számú mellékletben meghatározott ,,az alkotók mennyiségi és minőségi jellemzése'' alatt a biológiai aktivitásra utaló jellemzők, a ,,mennyiségi és minőségi összetétel'' alatt a biológiai aktivitásban kifejezett összetétel értendő.
(2) Az emberi vérből vagy vérplazmából gyártott gyógyszerkészítmények mennyiségi jellemzésénél – azok fajtájától függően – tömegegységeket, vagy nemzetközi egységeket, vagy biológiai aktivitási adatokat kell felhasználni.
(3) Az emberi vérből vagy vérplazmából gyártott gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyéhez szükséges minden dokumentációban a hatóanyag köznyelvben használt nevét vagy tudományos nevét legalább egy alkalommal rövidítés nélkül ki kell írni.
(4) Az emberi vérből vagy vérplazmából előállított gyógyszerek forgalomba hozatala iránti kérelemben be kell mutatni azokat a módszereket, amelyek a kórokozó vírusok mennyiségét csökkentik, illetve amelyek azokat teljesen eltávolítják a készítményekből.
(5) Az emberi vérből vagy vérplazmából készült gyógyszerek gyártóitól az OGYI megkövetelheti a készítmények – minőségbiztosító által aláírt – minőségi bizonylata folyamatos megküldését.
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez benyújtott dokumentáció értékelése
10. § (1) A készítmény forgalomba hozatali engedély kiadását megelőző értékelése szempontjából új gyógyszerkészítménynek számít
a) az olyan gyógyszer, amelyet Magyarországon embergyógyászati felhasználásra még nem engedélyeztek,
b) az olyan gyógyszer, amelynek adagolása, alkalmazásának módja, javallata, gyógyszerformája, előállításához használt segédanyagai vagy gyártásának módja – a terápiás alkalmazást befolyásoló módon – a már az engedélyezettől eltér,
c) az új gyógyszer-kombináció.
(2) A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez benyújtott dokumentumokat az OGYI a Gytv. 7. §-ának (1) bekezdésében, valamint az e rendeletben meghatározott szempontok szerint értékeli.
(3) A külföldön végzett vizsgálatok eredményeit az OGYI a Gytv. 7. §-ának (2) bekezdésében meghatározott feltételek megléte esetén elfogadja, ha a készítmény külföldön már forgalomban van.
(4) Ha a készítmény alapvetően hasonlít egy Magyarországon már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerhez (azzal egyenértékű), a készítmény értékeléséhez szükséges hatásosság tekintetében csak az egyenértékűségre vonatkozó dokumentumokat kell az 5. § (2) bekezdésében foglaltak szerint benyújtani.
(5) Az értékelésre benyújtott adatok, bizonylatok hitelességét az OGYI ellenőrzi. Az ellenőrzés során az OGYI elrendelheti az egyes minőségvizsgálati eljárások laboratóriumi megismétlését, valamint a gyártóhelyen helyszíni gyártásellenőrzést végezhet. A gyógyszerkészítmény minőségének értékelése során az OGYI vizsgálja, hogy a gyógyszer gyártója megfelel-e külön jogszabályban meghatározott személyi és tárgyi feltételeknek.
(6) Az értékelésnél az OGYI vizsgálja, hogy – a kizárólag fekvőbeteg-gyógyintézetben, gondozóintézetben való alkalmazásra szánt gyógyszerek kivételével – a gyógyszer tervezett csomagolási egységében szereplő gyógyszer mennyisége összhangban áll az alkalmazási előírás szerinti terápiában szükséges mennyiséggel, azaz
a) krónikusan – hosszabb ideig – alkalmazandó készítmény esetében a csomagolási egység legalább harminc napra elegendő,
b) egyéb készítmény esetében az egy kezeléshez szükséges mennyiséget, vagy az ehhez legközelebb eső kerekített számú adagolási egységet tartalmazza.
(7) A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemben a gyógyszerkészítmény (6) bekezdés a)–b) pontjaiban meghatározott csomagolási egységben található mennyiség egész számú többszöröse is kérelmezhető.
(8) Az értékeléshez az OGYI szakértőket vagy általa e célból létrehozott szakértői testületet vehet igénybe.
(9) Az immunológiai gyógyszerek értékelése esetében az OGYI a kérelem egy példányát, valamint három független analitikai ellenőrzéshez szükséges mennyiségű vizsgálati mintát az OEK-nak átad. Az immunológiai gyógyszereket az OGYI maga is értékeli, melynek keretében a gyártási feltételek értékelése – a külön jogszabályban foglaltak szerint – az OGYI feladata.
(10) Az immunológiai gyógyszerek értékelése során az OEK a szakhatósági véleményében annak Gytv.-ben, illetve e rendeletben meghatározott jogalapját feltünteti.
(11) Az értékeléshez szükséges klinikai gyógyszervizsgálatról és a klinikai vizsgálat engedélyezéséről külön jogszabály rendelkezik.
Bejegyzés a törzskönyvbe és a forgalomba hozatali
engedély
11. § (1) Ha az OGYI az értékelés során megállapítja, hogy a gyógyszerkészítmény megfelel a Gytv. 7. §-ának (1) bekezdésében, illetve az e rendeletben meghatározott feltételeknek, az új gyógyszerkészítményt a törzskönyvbe bejegyzi és forgalomba hozatalát engedélyezi. Az engedélyezési eljárás során hozott határozat egy példányát az OGYI az Egészségügyi Minisztériumnak, – immunológiai gyógyszerkészítmény esetén – az OEK-nak is megküldi.
(2) A gyógyszerkészítmény, a törzskönyvi bejegyzés során – a (3) bekezdésben meghatározott gyógyszerek kivételével – törzskönyvi számot (a továbbiakban: törzskönyvi szám) kap. A törzskönyvi szám
b) nevét, gyógyszerformáját és hatáserősségét egyaránt azonosító sorszámból, valamint
c) ,, / '' (per) jelzésből és csomagolási egységenként, illetve csomagolási módonként 01-essel kezdődő
sorszámból áll. A törzskönyvi szám és a forgalomba hozatali engedély száma azonos.
(3) Az egyszerűsített eljárással forgalomba hozatalra engedélyezett hasonszenvi gyógyszerkészítmény
c) a bejegyzett hasonszenvi hígítások mértékéből (,,-tól–ig'' értékek) álló
(4) A nem egyszerűsített eljárással forgalomba hozatalra engedélyezett hasonszenvi gyógyszerkészítmények törzskönyvi számát az OGYI a (3) bekezdés szerint képezi, azzal, hogy a törzskönyvi számban az ,,OGYI-T'' megjelölés helyett az ,,OGYI-HG'' megjelölés szerepel.
b) a gyógyszerformában alkalmazott gyógyszeranyagok mennyiségét és minőségét;
c) a minőség-ellenőrzés módszereit és követelményeit;
d) a közvetlen és a külső csomagolás magyar nyelvű szövegét;
e) az e rendelet szerinti tájékoztató hatáserősségi jelzést, mely
ea) ## (két üres kereszt) jelzés, ha a gyógyszerkészítmény kábítószernek minősül,
eb) # (egy üres kereszt) jelzés, ha a gyógyszerkészítmény pszichotrop készítménynek minősül,
ec) †† (két kereszt) jelzés, ha a gyógyszerkészítmény erős hatású és/vagy olyan gyógyszer, amelynek alkalmazása súlyos mellékhatásokkal járhat,
ed) † (egy kereszt) jelzés, ha a gyógyszerkészítmény alkalmazása a kezelés során nemkívánatos mellékhatásokkal járhat.
(2) Az immunológiai gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyében – az (1) bekezdésben meghatározottakon túl – rendelkezni kell arról is, hogy a készítmény egyes gyártási tételei csak akkor kerülhetnek forgalomba, ha azokat az OEK megvizsgálta és felhasználásra alkalmasnak találta.
Hatósági nyilvántartás, gyógyszertörzskönyv
13. § (1) Az OGYI a Magyarországon forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerkészítményekről nyilvántartást vezet (a továbbiakban: törzskönyv), amely közhitelesen tanúsítja a Magyarországon forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerekkel kapcsolatos legfontosabb adatokat, illetve a forgalmazását érintő tényt és körülményt.
(2) A törzskönyv tartalmazza a gyógyszer
a) törzskönyvi és forgalomba hozatali engedélye számát;
b) forgalomba hozatali engedélye iránti kérelem ügyiratszámát;
c) Magyarországon használatos nevét;
e) forgalmazható kiszerelését;
g) forgalomba hozatali engedélye jogosultjának, illetve képviselőjének nevét (cégnevét) és lakóhelye (székhelye) megnevezését;
h) forgalomba hozatali engedélye keltét;
i) forgalomba hozatali engedélye érvényességének megszűnését és a törzskönyvi törlés tényét, annak jogcímét és időpontját;
j) forgalomba hozatali engedélye meghosszabbításának időpontját;
k) ideiglenes forgalomba hozatali engedélye ideiglenes jellegét és az érvényesség határidejét;
l) a forgalomba hozatali engedélye módosításának tényét és a módosítás időpontját.
(3) Jóhiszemű és ellenérték fejében jogot szerző harmadik személlyel szemben a forgalomba hozatali engedéllyel kapcsolatos bármely jogra csak akkor lehet hivatkozni, ha azt a törzskönyvbe bejegyezték.
(4) A törzskönyvbe bárki betekinthet, és az abban foglalt adatokról térítés ellenében másolatot kérhet.
A gyógyszertörzskönyvi adatokkal kapcsolatos hatósági tájékoztatás
14. § (1) Az OGYI évente legalább egy alkalommal az Egészségügyi Misztérium hivatalos lapjában közzéteszi a forgalomba hozatali engedély iránti kérelmekkel kapcsolatos alábbi adatokat és tényeket:
a) a forgalomba hozatal engedélyezése céljából beérkezett kérelmek alapján a gyógyszerkészítmények számát hatóanyag szerinti bontásban, a beadott azonos gyógyszerformák számát a hatástani csoport (a továbbiakban: ATC kód) megjelölésével,
b) a törzskönyvbe bejegyzett gyógyszerkészítmények teljes körét, a gyógyszer törzskönyvi számának, nevének és gyógyszerformájának, valamint a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, a hatóanyag(ok) gyógyszerkönyvi nevének és ATC kódjának feltüntetésével,
c) a törzskönyvi törlésre került készítmények körét a b) pontban meghatározott adattartalommal és a törlés évének feltüntetésével,
d) az egyenértékűnek minősített gyógyszerek listáját.
(2) Az OGYI az (1) bekezdésben meghatározott adatok közzétételén túl rendszeresen megjelenteti – írott, illetve elektronikus adathordozón – a gyógyszer-alkalmazási előírások gyűjteményét.
A gyógyszertörzskönyvi adatok és a forgalomba hozatali engedély módosítása
15. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a gyógyszerkészítmény gyártásával, minőségével, annak ellenőrzésével, valamint a készítmény alkalmazásával kapcsolatban – a tudomány és a technika új eredményei felhasználásának útján – a tudomására jutott új tényt vagy adatot az OGYI-nak köteles bejelenteni.
(2) Ha a forgalomba hozatali engedély jogosultjának olyan adat jut tudomására, amely nem felel meg a forgalomba hozatali engedélyben meghatározottaknak, kérelmeznie kell a forgalomba hozatali engedély módosítását. A kérelemhez mellékelnie kell a módosítás szükségességét igazoló adatokat, vizsgálati eredményeket, valamint – szükség esetén – a vizsgálatokhoz szükséges gyógyszermintát.
(3) Egyazon módosítási kérelem nem vonatkozhat a forgalomba hozatali engedély egynél több módosítására. Amennyiben a kérelmező több módosítást kezdeményez ugyanazon forgalomba hozatali engedéllyel kapcsolatban, úgy külön kérelmet, kell benyújtani minden egyes módosításra, és hivatkozást kell tartalmaznia a másik módosítási kérelemre.
(4) Nem kell alkalmazni a (3) bekezdésben meghatározottakat, ha a forgalomba hozatali engedély módosítása egy vagy több módosítást von maga után. Ebben az esetben, egy kérelemben kell előterjeszteni valamennyi módosítási kérelmet. A kérelemben fel kell tüntetni a módosítások közötti okozati kapcsolatot.
(5) Immunológiai gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének módosítása esetén a 3. § (1) bekezdésében meghatározottakat alkalmazni kell.
(6) A forgalomba hozatali engedély jogosultjának megváltozása esetén a változás bejegyzése, illetve a forgalomba hozatali engedély módosítása iránti kérelemhez mellékelni kell a jogosultság megváltozását igazoló nyilatkozatok, illetve egyéb okiratok másolatát is.
A forgalomba hozatali engedély megújítása
és meghosszabbítása
16. § (1) A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye – a törzskönyvi bejegyzés – jogerőre emelkedését követő ötödik naptári év végéig (december 31.) érvényes. A törzskönyvi bejegyzés fenntartásáért fizetendő – külön jogszabályban meghatározott – éves fenntartási díjat ezen időtartam alatt kell megfizetni.
(2) Az OGYI a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét – az éves fenntartási díj befizetése ellenében – annak érvényességi időtartamán belül minden év januárjában megújítja.
(3) A forgalomba hozatali engedély meghosszabbítását – a forgalomba hozatali engedély jogosultja – a szükséges dokumentáció benyújtásával és az újraértékelési díj egyidejű befizetésével egyidejűleg kérelmezi, vagy nyilatkozik, hogy az engedélyt nem kívánja meghosszabbítani.
(4) A forgalomba hozatali engedélyben meghatározott érvényességi idő lejártát követően, a forgalomba hozatali engedély akkor hosszabbítható meg, ha az OGYI – kérelemre – újraértékelte a gyógyszerkészítmény minőségére, hatásosságára és relatív ártalmatlanságára, valamint a bejelentett nem kívánt mellékhatásaira vonatkozó legújabb adatokat. Az OGYI a forgalomba hozatali engedély meghosszabbítását – kivételesen indokolt esetben – további vizsgálatok elvégzéséhez kötheti.
(5) Immunológiai gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye meghosszabbításakor a 3. § (1) bekezdésében meghatározottakat értelemszerűen alkalmazni kell.
(6) A meghosszabbítás iránti kérelemhez mellékelni kell:
a) a forgalomba hozatali engedélyben szereplő adatoknak a meghosszabbítási kérelmet megelőző (a legutolsó meghosszabbítástól számított) valamennyi – hazai, illetve külföldön kezdeményezett – módosítását, az ezekre vonatkozó dokumentumokat,
b) a kémiai-gyógyszerészeti dokumentációban szereplő – a hatóanyag és a készítmény gyártására, valamint a hatóanyagra és a készítményre vonatkozó – minőség-ellenőrző módszerekre és követelményekre vonatkozó irodalmi adatok összefoglalását, és – szükség esetén – javaslatot az új eljárások vagy követelmények bevezetésére, valamint az elemzések elvégzéséhez elegendő mennyiségű vizsgálati mintát,
c) a készítmény mellékhatásait, biztonságos alkalmazását bemutató Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentést (mellékhatás- és irodalmi adatok) kiértékelt bemutatásával,
d) a készítmény hatásosságát bemutató irodalmi adatok kiértékelt bemutatását – különös tekintettel az összehasonlító vizsgálatokra – az 1. számú mellékletben meghatározott Szakértői Jelentés formában, valamint
e) – amennyiben szükséges – javaslatot az alkalmazási előírás, a betegtájékoztató vagy a csomagolás módosítására, a módosítást megerősítő dokumentáció bemutatásával.
A forgalomba hozatali engedély visszavonása
17. § (1) A OGYI – a Gytv. 8. §-ban foglaltak szerint – a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét annak érvényességi idejétől függetlenül visszavonja, és a törzskönyvből törli, ha
a) a gyógyszer alkalmazása során a haszon/kockázat arány a korábbiakban feltételezettnél kedvezőtlenebb (a továbbiakban együtt: a gyógyszer elavult), és ezt az újabb adatok igazolják,
b) meggyőződött arról, hogy a gyógyszerkészítmény minősége, gyártása nem felel meg a Gytv.-ben, e rendeletben, illetve a forgalomba hozatali engedélyben rögzített követelményeknek,
(2) Az immunológiai gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének visszavonásakor a 3. § (1) bekezdésében meghatározottakat alkalmazni kell.
Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély
18. § (1) A gyógyszerkészítmény ideiglenes forgalomba hozatali engedélyezése során az OGYI vizsgálja a hatásosságra utaló, már rendelkezésre álló bizonyítékokat, különös tekintettel arra, hogy az ideiglenes forgalomba hozatali engedély Gytv. 9. §-a (2) bekezdés szerinti érvényességi határideje alatt várható-e a hatásosság végleges bizonyítása.
(2) Ha az OGYI megállapítja, hogy a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll, a gyógyszerkészítményt ideiglenesen a törzskönyvbe bejegyzi és forgalomba hozatalát ideiglenesen engedélyezi. Az OGYI az ideiglenes forgalomba hozatali engedélyben meghatározza azokat a feltételeket (kiadhatóság, gyógyító intézmények köre stb.), amelyek között a gyógyszer ideiglenes alkalmazása lehetséges, valamint meghatározza az alkalmazás során bejelentendő adatok körét, a bejelentések rendjét, az elvégzendő ellenőrzéseket.
(3) Az ideiglenesen forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerkészítmény gyógyszertárból kizárólag orvosi vényre adható ki.
(4) Az ideiglenesen forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerkészítmény alkalmazási előírásában és betegtájékoztatójában fel kell tüntetni a forgalomba hozatal ideiglenes jellegét és az ideiglenes forgalomba hozatal határidejét.
(5) Az OGYI az ideiglenes forgalomba hozatali engedélyben meghatározott határidőn belül végzett ellenőrzések, valamint az ideiglenes forgalomba hozatal alatt nyert adatok értékelése alapján dönt a gyógyszer további forgalmazásáról.
A forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerekre vonatkozó egyéb rendelkezések
19. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a gyógyszerkészítmény kereskedelmi forgalomba hozatalát megelőzően köteles a gyógyszer – első forgalomba hozatalra szánt gyártási tételéből származó – végleges mintáját az OGYI részére megküldeni.
(2) Az OGYI a végleges mintát – az átvételétől számított 8 napon belül – megvizsgálja. Ha a vizsgálat eredményeként az OGYI azt állapítja meg, hogy a minta nem felel meg, a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott követelményeknek, a gyógyszer, illetve annak gyártási tétele forgalmazását megtiltja.
20. § (1) Az immunológiai gyógyszerkészítmények esetében az
a) élő vakcinát tartalmazó,
b) gyermekek, veszélyeztetett csoportok immunizálására szolgáló,
c) közegészségügyi immunizációs programok során használt,
d) új vagy az adott gyártónál új,
e) új vagy megváltoztatott technológiával gyártott
immunológiai gyógyszerkészítmények gyártási tételei csak akkor kerülhetnek kereskedelmi forgalomba, ha azokat az OEK a beküldött minták és jegyzőkönyvek alapján megfelelőnek találta, és erről hatósági bizonyítványt állít ki.
(2) Eltekint az OEK a (1) bekezdésben meghatározott gyártási tételellenőrzéstől, ha a forgalomba hozatali engedély jogosultja hitelt érdemlően bizonyítja, hogy a gyártási tételt az Európai Közösségben működő vagy a hazai vizsgálati követelményeknek megfelelő más külföldi hatósági laboratórium már ellenőrizte, és megfelelőnek találta.
(3) A (1) bekezdésben meghatározott ellenőrzéshez szükséges mintát és dokumentációt a forgalomba hozatali engedély jogosultja közvetlenül az OEK-hez juttatja el. Az ellenőrzés eredményéről vagy – a (2) bekezdés szerinti esetben – a dokumentum elfogadásáról szóló hatósági bizonyítványt az OEK a minta kézhezvételétől számított 8 napon belül adja ki.
(4) A gyártási tételek (1) bekezdésben meghatározott ellenőrzéséhez szükséges, benyújtandó dokumentumokat és a minták mennyiségét az országos tiszti főorvos módszertani levélben teszi közzé.
(5) Az OEK a tételenkénti ellenőrzés során előírhatja az immunológiai gyógyszerkészítmény valamennyi – a minőségbiztosító személy által aláírt – minőségi bizonylata másolatban történő benyújtását.
(6) Az (1) bekezdésben meghatározott hatósági bizonyítvány tartalmazza az immunológiai gyógyszerkészítmény
b) törzskönyvi (forgalomba hozatali engedélyének) számát;
c) hatóanyaga megnevezését;
e) felhasználhatósági határidejét;
f) végső kiszerelési egységeinek számát;
g) a végső kiszerelésben lévő adagok hatóanyag-tartalmát;
i) a forgalomba hozatali engedély jogosultjának nevét (cégnevét) és lakóhelyét (székhelyét);
j) a kérelemhez csatolt dokumentáció és vizsgálati minta körét.
Eltérés a forgalomba hozatali engedélytől
21. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja felelős azért, hogy a gyógyszerkészítmény a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott előírásoknak megfeleljen.
(2) A forgalomba hozatali engedélyben meghatározottaktól való eltérést – egyes gyártási tételekre vonatkozóan – az OGYI akkor engedélyezi, ha meggyőződött róla, hogy az a gyógyszer biztonságos alkalmazását nem veszélyezteti. Az engedély kiadásáról – a határozat jogerőre emelkedését követően – az OGYI hivatalos közleményt tesz közzé.
(3) A forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerkészítmény egyes gyártási tételeinek felhasználhatósági időtartamát az OGYI – a forgalomba hozatali engedély jogosultjának adatokkal alátámasztott kérelme alapján – meghosszabbíthatja. A kérelemben indokolni kell, hogy milyen előny várható a meghosszabbítástól, s miért nem lehet azt minden gyártási tételre vonatkozóan megtenni.
Forgalomból való kivonás és a forgalmazás
felfüggesztése (lefoglalás)
22. § (1) Ha gyógyszerkészítmény egy vagy több azonosítható gyártási tétele, vagy ezek egyes csomagolási egysége – más gyártási tételekkel, illetve csomagolási egységekkel ellentétben –
a) az alkalmazási előírás szerinti használat során egészségkárosodást okoz, vagy
b) hatásossága nem megfelelő, vagy
c) minőségi és/vagy mennyiségi összetétele nem felel meg a forgalomba hozatali engedélyben rögzítettnek, vagy
d) a készítmény vagy hatóanyaga(i) gyártása nem felel meg a külön jogszabályban előírt személyi és tárgyi feltételeknek,
az OGYI a vizsgált gyártási tétel(eket), illetve csomagolási egységeket gyógyászati célra alkalmatlannak nyilváníthatja, és a forgalomból kivonja.
(2) Az OGYI a forgalomból történő kivonásról
a) a forgalomba hozatali engedély jogosultját,
b) az Egészségügyi Minisztériumot,
c) az Egészségügyi Minisztérium közvetlen felügyelete alá tartozó egészségügyi intézményeket,
d) az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat országos tiszti főgyógyszerészét,
e) a Közlekedési és Vízügyi Minisztérium, a Honvédelmi Minisztérium és a Belügyminisztérium felügyelete alá tartozó egészségügyi intézményeket
közvetlenül értesíti. A forgalomból történő kivonás költségei a forgalomba hozatali engedély jogosultját terhelik.
(3) A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles a forgalomból történő kivonást végrehajtani, abban az esetben is, ha a kivonást a gyógyszerkészítmény nem általa előállított alkotórészének (összetevőjének) minőségi kifogása miatt rendelte el az OGYI.
(4) Ha alapos gyanú merül fel arra, hogy valamely gyógyszerkészítmény gyógyászati célra alkalmatlan, az OGYI – legfeljebb egyéves időtartamra – a gyógyszer forgalmazását felfüggesztheti, és a gyógyszerkészítményt lefoglalhatja. A lefoglalás kiterjedhet a gyógyszerkészítmény egész készletére vagy annak meghatározott gyártási tételére. A lefoglalt gyógyszerkészítményt – további intézkedésig – tilos felhasználni, annak birtokosa azt elkülönítetten köteles megőrizni.
(5) A gyógyszerkészítmény forgalmazásának felfüggesztését az OGYI abban az esetben szünteti meg, ha a lefolytatott eljárás (az ellenőrzés és a szükséges vizsgálatok) eredményeként megállapítja, hogy a gyógyszerkészítmény gyógyászati célra alkalmas, vagy gyógyászati célra történő alkalmatlansága az átalakítást követően megszűnt.
(6) Ha a (4) bekezdés szerinti gyógyszerkészítmény gyógyászati célra alkalmassá tehető, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a felfüggesztés időpontjától számított 15 nap alatt kérheti az OGYI-tól annak engedélyezését, hogy a gyógyszerkészítményt gyógyászati célra ismét alkalmassá tehesse. A kérelmező köteles a tervezett átalakítási eljárást részletesen ismertetni, és a kérelmet indokolni.
(7) A lefoglalt gyógyszerkészítményt a forgalomból ki kell vonni, ha
a) a gyógyszerkészítmény átalakítását a megszabott határidő alatt nem kérelmezik,
b) az átalakítást az előírt határidőn belül nem végzik el,
c) a gyógyszerkészítmény az átalakítás után sem alkalmas gyógyászati célra,
d) a gyógyszerkészítmény gyógyászati célra való alkalmatlansága bizonyítást nyer.
Mellékhatás-bejelentési kötelezettség
23. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a tudomására jutott súlyos mellékhatásokat, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutást követő 15 naptári napig köteles az OGYI-nak bejelenteni, illetve részletes dokumentációt vezetni minden mellékhatásról, illetve annak gyanújáról, amelyet, a gyógyszert alkalmazó egészségügyi szakember a tudomására hozott, függetlenül attól, hogy ezeket Magyarországon vagy külföldön észlelték.
(2) A gyógyszer mellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekről szóló olyan információk gyűjtésére is, amelyek a gyógyszerkészítmény terápiás előnyének és hátrányának értékelését befolyásolhatja.
(3) Amennyiben az OGYI a forgalomba hozatal engedélyezésekor más feltételhez nem köti, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a mellékhatásokról, illetve annak gyanújáról szóló jelentéseket az OGYI-nak az engedélyezést követő első két évben minden hatodik hónapban, majd az ezt követő három évben évente egy alkalommal küldi meg ,,időszakos biztonsági jelentések'' formájában. Ezt követően a mellékhatás, illetve annak gyanúja jelentését elégséges ötévente – a forgalomba hozatali engedély meghosszabbítása iránti kérelemmel együtt – benyújtani. A jelentésekhez tudományos értékelést is mellékelni kell.
(4) A gyógyszert alkalmazó orvos a gyógyszer súlyos és váratlan mellékhatásait, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésőbb a tudomásra jutást követő tizenöt – halálos kimenetel esetén hét – napon belül jelenti az OGYI-nak. A gyógyszer egyéb mellékhatásait negyedévenként egyszer, gyűjteményes formában kell bejelenteni.
(5) Az OGYI a mellékhatások, illetve annak gyanúja bejelentésének, azok szakszerűségének megkönnyítésére formanyomtatványt ad ki. Az immunológiai gyógyszerkészítmények mellékhatásairól, illetve annak gyanújáról szóló bejelentések egy példányát (másolatát) az OGYI az OEK-nak is megküldi.
(6) A vizsgálati készítmények és gyógyszerek klinikai vizsgálata során bekövetkező mellékhatások bejelentésének rendjét külön jogszabály tartalmazza.
(7) Az oltóanyagok alkalmazásával kapcsolatos fokozott oltási reakciók, szövődmények, balesetek bejelentéséről külön jogszabály rendelkezik.
24. § A forgalomba hozatali engedély jogosultja a 23. §-ban meghatározott feladatok ellátására megfelelően képzett szakértőt (a továbbiakban: meghatalmazott személy) foglalkoztat az általa forgalomba hozott gyógyszerek – tudomására jutott – mellékhatásainak, illetve annak gyanújának feldolgozására. A meghatalmazott személy
a) összegyűjti és feldolgozza a forgalomba hozatali engedély jogosultja tudomására hozott mellékhatásokról, illetve annak gyanújáról szóló információkat,
b) elkészíti az e rendeletben meghatározott jelentéseket,
c) kapcsolatot tart és együttműködik az OGYI-val, valamint megkeresésre tájékoztatja az OGYI-t a gyógyszerkészítmény terápiás előnyeinek és kockázatának értékeléséhez szükséges kiegészítő adatokról, továbbá adatot szolgáltat az eladott mennyiségre vagy a gyógyszerkészítménnyel kapcsolatos előírásokra is vonatkozóan,
d) gondoskodik arról, hogy minden olyan információ, amely a gyógyszerkészítmény kockázat–előny értékelése szempontjából fontos lehet – ideértve a forgalomba hozatali engedély kiadását követő biztonsági vizsgálatokból származó eredményeket is – az OGYI-hoz eljusson.
A felhasználhatósági időtartam meghosszabbítása
25. § (1) A forgalomba hozatali engedélyben meghatározott felhasználhatósági határidőn túl a gyógyszerkészítmény – erre vonatkozó külön engedély nélkül – nem használható.
(2) A forgalomba hozatali engedély jogosultjának kérelmére az OGYI egyes gyártási tételek felhasználhatósági időtartamát legfeljebb egy alkalommal és legfeljebb egy évvel meghosszabbíthatja. A kérelemhez mellékelni kell a gyógyszerkészítmény megfelelő minőséget bizonyító vizsgálati dokumentációt. Kétség esetén az OGYI a vizsgálatokat megismételtetheti, illetve azokat maga is elvégezheti.
(3) Immunológiai gyógyszerkészítmények felhasználhatósági időtartamának meghosszabbítása esetén a 3. § (1) bekezdésében meghatározottakat alkalmazni kell.
(4) A lejárati idő meghosszabbításáról szóló határozatot az OGYI az Egészségügyi Minisztérium hivatalos lapjában is közzéteszi. A közzététel nem érinti a forgalomba hozatali engedély jogosultjának – a készítmény forgalmazásában, alkalmazásában résztvevők tekintetében fennálló – külön jogszabályban meghatározott tájékoztatási kötelezettségét. A felhasználhatósági határidő meghosszabbítását a gyógyszerkészítmény csomagolásán is fel kell tüntetni.
Vegyes és átmeneti rendelkezések
26. § (1) Ez a rendelet a kihirdetését követő 60. napon lép hatályba azzal, hogy a (2) bekezdésben meghatározott rendelkezéseket csak a 2003. január 1-jét követően indult törzskönyvezési eljárásokban lehet alkalmazni, és csak olyan hivatkozott gyógyszerkészítmény esetében, amelynek törzskönyvezését a rendelet kihirdetését követően kérelmezték.
,,c) a készítmény alapvetően hasonlít valamely másik gyógyszerkészítményhez, amelynek első forgalomba hozatalát
ca) az Európai Közösség Központosított eljárásában legalább tíz éve,
cb) Magyarországon vagy az Európai Közösség tagállamában legalább hat éve
engedélyezték, vagy amelynek legkorábbi elsőbbségű szabadalmi oltalma Magyarországon a hatéves időtartam elteltét megelőzően megszűnt.''
(3) Az e rendelet hatálybalépését megelőzően forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerkészítmények korábban kiadott, törzskönyvi és forgalomba hozatali engedély számát az OGYI folyamatosan, de legkésőbb a törzskönyvezett gyógyszer Gytv. 7. §-ának (6) bekezdése szerinti újraértékelése során az e rendeletnek megfelelően egységesíti. A gyógyszer csomagolásán a korábbi elvek szerint meghatározott törzskönyvi, illetve forgalomba hozatali engedély számok legfeljebb a gyógyszer felhasználhatósági határidejéig használhatók.
(4) Az e rendelet hatálybalépését megelőzően kiadott forgalomba hozatali engedélyek meghosszabbításáról első ízben e rendelet hatálybalépését követő első teljes naptári év végéig – a Gytv. 7. §-ának (6) bekezdése, illetve az e rendelet 16. §-ának (6) bekezdése szerint benyújtott kérelemre – valamennyi, az azt megelőző ötödik, tizedik stb. (minden azt megelőző ötödik) évben forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszer tekintetében dönt az OGYI. A rendelet hatálybalépését követő második, harmadik és azt követő két évben az OGYI – kérelemre – meghosszabbítja öt évvel és ennek egész számú többszörösével megelőzően kiadott forgalomba hozatali engedélyeket.
(5) A 10. § (6)–(7) bekezdésében meghatározott – a gyógyszerkészítmény csomagolási egységében található gyógyszermennyiségre vonatkozó – követelmények érvényesülését az OGYI, az e rendelet hatálybalépésekor már forgalomban lévő gyógyszerkészítmények esetében 2002. január 1-jéig felülvizsgálja, és a feltételeknek nem megfelelő gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének jogosultját felszólítja a forgalomba hozatali engedély módosítására. Amennyiben a forgalomba hozatali engedély jogosultja a módosítási kötelezettségnek a felszólítás kézhezvételétől számított hat hónapon belül nem tesz eleget, az OGYI a gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyét visszavonja.
(6) E rendelet hatálybalépésével egyidejűleg
(7) Az e rendelet hatálybalépését megelőzően az OEK által vezetett törzskönyvbe bejegyzett és az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat Országos Tisztifőorvosi Hivatal (a továbbiakban: OTH) által forgalomba hozatalra engedélyezett készítmények dokumentációját, az OTH, az e rendelet hatálybalépését követő 90. napig az OGYI-nak átadja.
(8) E rendelet a Magyar Köztársaság és az Európai Közösségek és azok tagállamai közötti társulás létesítéséről szóló, Brüsszelben, 1991. december 16-án aláírt Európai Megállapodás tárgykörében a Megállapodást kihirdető 1994. évi I. törvény 3. §-ával összhangban az Európai Közösségek alább felsorolt irányelveivel összeegyeztethető szabályozást tartalmaz:
a) a Tanács 65/65/EGK irányelve a gyógyászati termékekkel kapcsolatos törvényileg, rendeletileg vagy igazgatási intézkedésekben meghatározott rendelkezések közelítéséről;
b) a Tanács 75/318/EGK irányelve a gyógyászati termékek analitikai, gyógyszerészeti és klinikai vizsgálatának szabványaival és követelményrendszerével kapcsolatos jogszabályainak közelítéséről;
c) a Tanács 75/319/EGK irányelve gyógyászati termékekkel kapcsolatos törvényileg, rendeletileg vagy igazgatási intézkedésekben meghatározott rendelkezések közelítéséről;
d) a Tanács – a Tanács 89/342/EGK, a Tanács 89/343/EGK, Tanács 89/381/EGK irányelveivel módosított – 92/26/EGK irányelve az emberi felhasználásra kerülő gyógyászati termékek osztályozásáról;
e) a Tanács 92/27/EGK irányelve az emberi felhasználásra kerülő gyógyászati termékek feliratozásáról és a csomagoláson elhelyezett tudnivalókról;
f) a Bizottság 1999/83/EGK irányelve, a Tanács 92/73/EGK irányelvének, valamint a Tanács 78/25/EGK irányelvével módosított a Tanács 75/318/EGK irányelvének módosításáról.
Dr. Mikola István s. k.,
egészségügyi miniszter
1. számú melléklet a 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelethez
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem formai
és tartalmi követelményei
A kérelemben minden olyan adatot fel kell tüntetni, amely összefügghet az érintett gyógyszerkészítmény megítélésével, függetlenül attól, hogy az előnyös vagy esetleg hátrányos a készítményre nézve. Vonatkozik ez különösen minden be nem fejezett vagy abbahagyott farmako-toxikológiai vagy klinikai vizsgálat értékelhető részeire. Abból a célból, hogy a készítmény kockázat/előny arányát a forgalomba hozatal engedélyezését követően is figyelemmel lehessen kísérni, a kérelemben szereplő bármely adat megváltozásáról, megváltoztatásáról, illetve bármely új információról, amely nem szerepel a kérelemben, továbbá valamennyi a kérelemben szereplő gyógyszer gyógyszerfelügyeleti jelentésről az OGYI-t tájékoztatni kell.
E melléklet általános részei a gyógyszerkészítmények valamennyi típusával kapcsolatos követelményeket tartalmazzák, ideértve a radioaktív készítményekre, a stabil vérkészítményekre, valamint az immunológiai gyógyszerkészítményekre vonatkozó speciális előírásokat is.
A FORGALOMBA HOZATAL ENGEDÉLYEZÉSÉHEZ BENYÚJTOTT
KÉRELEM ÖSSZEFOGLALÓ RÉSZE
A kérelem tárgyát képező gyógyszerkészítményt a következő adatok azonosítják:
2. a hatóanyag(ok) neve(i),
4. beadásának (alkalmazásának) módja,
6. végső megjelenési formája, beleértve a csomagolást is.
A kérelmezőnek meg kell adnia a gyártó, illetve a gyártás minden folyamatában résztvevő(k) – ideértve a végtermék és a hatóanyag gyártóját is – helyét és címét.
A kérelemben fel kell tüntetni az annak alátámasztására benyújtott mellékletek számát a mellékelt minták megjelölésével.
Az adminisztratív adatokhoz – külföldi gyártás esetében – mellékelni kell a gyártás helyszíne szerint illetékes hatóság(ok) által kiadott gyógyszergyártási engedély másolatát, a készítményről készült külföldi értékelő jelentéseket és jóváhagyott alkalmazási utasításokat.
B) A készítmény jellemző tulajdonságainak összefoglalása alkalmazási előirat formájában
A kérelmezőnek javaslatot kell tennie a magyar nyelvű alkalmazási előiratra.
A kérelmezőnek kiegészítésül mintát (vagy rajzot, modellt) kell mellékelnie a készítmény csomagolásáról, az azon lévő jelölésekről és az abban elhelyezett betegtájékoztatóról.
A kémiai, biológiai, farmako-toxikológiai és klinikai dokumentációkhoz Szakértői Jelentéseket kell mellékelni kiértékelve és összefoglalva.
A Szakértői Jelentésnek tartalmaznia kell a készítmény [és amikor ez szükséges: hatóanyaga(i)] minőségére vonatkozó, valamint állatokon és embereken végzett vizsgálatainak kritikai értékelését és ki kell emelnie az értékelés szempontjából legfontosabb adatokat. A Szakértői Jelentést úgy kell elkészíteni, hogy a készítmény tulajdonságai, minősége, a javasolt minőség-ellenőrző módszerek és követelmények, valamint a készítmény relatív ártalmatlansága, hatásossága, alkalmazásának előnyei és hátrányai egyértelműen megállapíthatók legyenek.
A Szakértői Jelentéshez függelékben kell csatolni a készítményre vonatkozó adatokat, táblázatos és grafikonos formában. A Szakértői Jelentés tartalmazzon kereszthivatkozásokat a részletes dokumentációban szereplő fontosabb információkra.
Szakértői jelentést csak megfelelően képzett és tapasztalt személy készíthet. A jelentést a szakértőnek aláírni és dátumozni kell. Csatolni kell a jelentéshez a szakértő szakképzettségét, szakmai gyakorlatát és továbbképzéseit igazoló okiratokat is. A szakértő és a kérelmező szakmai kapcsolatáról is nyilatkozni kell.
A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK KÉMIAI, GYÓGYSZERÉSZETI
ÉS BIOLÓGIAI VIZSGÁLATA
Minden vizsgálati módszer meg kell hogy feleljen a tudomány adott szintjének. Bizonyítani kell a módszereknek a kívánt célra való alkalmasságát is, és az erre vonatkozó vizsgálatokat is be kell nyújtani.
Minden vizsgálati eljárást olyan pontossággal és részletességgel kell leírni, hogy azok az OGYI által esetleg elvégzett ellenőrző vizsgálatok során reprodukálhatók legyenek. Minden alkalmazott speciális műszert és berendezést megfelelő részletességgel kell leírni, szükség esetén ábra kíséretében. A laboratóriumi reagensek leírását mellékelni kell, elkészítésük módszerének leírásával együtt, ha szükséges. Ha a vizsgálati előírások megtalálhatók a hatályos Gyógyszerkönyvben, a leírást helyettesítheti a gyógyszerkönyvi hivatkozás.
I. Az összetevők minőségi és mennyiségi adatai
1.1. A gyógyszerkészítmény valamennyi összetevőjének minőségi adatai alatt az alábbi megjelöléseket és leírásokat kell érteni:
– a segédanyag(ok) összetétele függetlenül azok természetétől, beleértve a színezőanyagokat, tartósító, kiegészítő, stabilizáló, sűrűsítő, emulziós és aromaanyagokat stb.,
– a betegek által bevételre vagy szervezetükbe más módon bevitelre kerülő összetevők, ilyenek például a készítmény külsejét bevonó vagy magukba foglaló anyagok, mint kapszulák, zselatinkapszulák, végbélkapszulák stb.
Ezen adatokat ki kell egészíteni a készítmény tartályára, s ha szükséges, ennek záróelemére vonatkozó fontosabb információkkal, ideértve azokat – a készítmény beadását segítő – eszközöket is, melyek a készítménnyel együtt kerülnek kiszerelésre.
1.2. A radioizotópos jelzésre csupán beadás előtt (tehát nem gyártáskor) kerülő készlettel kapcsolatban a hatóanyagon az összetevők azon részét értjük, amely hordozza, vagy megköti az izotópot. Részletezni kell a radioizotóp-forrást, valamint minden olyan vegyületet, mely szükséges a radioaktív jelzéshez.
Az izotópgenerátorokban mind az eredeti (anya-), mind az ebből képződő radioizotóp összetevőnek számít.
2. A gyógyszerkészítmények összetevőinek leírásakor szükséges terminológia:
– azon anyagok tekintetében, melyek a Gyógyszerkönyvben, az érintett cikkely főcíme a vonatkozó gyógyszerkönyvi hivatkozással;
– egyéb anyagok tekintetében a WHO által javasolt nemzetközi szabad név, melyet más nem védett nevek kísérhetnek, vagy ha ilyen nincs, a pontos tudományos leírás. Olyan anyagok tekintetében, melyeknek nincs sem védett nevük, sem pontos tudományos leírásuk, nyilatkozni kell arról, hogyan és miből készültek, kiegészítve minden egyéb szükséges információval;
3.1. A gyógyszerkészítmények hatóanyagai mennyiségi adataihoz meg kell adni – a szóban forgó gyógyszerforma szerint – minden hatóanyag tömegét vagy biológiai aktivitását egységekben (egy dózisra vagy egy tömegegységre jutó egységszámban).
Az egységben kifejezett biológiai aktivitást kémiailag nem definiálható anyagokra kell alkalmazni. Ha a biológiai aktivitás Nemzetközi Egységét a WHO megállapította, ezt kell használni. Ha Nemzetközi Egység még nem került megállapításra, a biológiai aktivitás egységét úgy kell megadni, hogy az anyag hatása egyértelműen azonosítható legyen.
Amennyiben lehetséges, az egységekben kifejezett biológiai aktivitást a tömegegységre kell vonatkoztatni.
Az immunológiai gyógyszerkészítmények mennyiségi jellemzőit – amennyiben ezek nem fejezhetők ki nemzetközi vagy biológiai egységben –, a jellemző fehérjetartalommal kell megadni. A biológiai aktivitásnak vagy a fehérjetartalomnak akkor is szerepelnie kell, ha a hatóanyag tömegegységben kifejezhető.
A fentieket a következőkkel kell kiegészíteni:
– injekciós készítmények esetében minden hatóanyag tömegben vagy egységben kifejezett biológiai aktivitását a kiszerelési egységre kell megadni, figyelembe véve a készítmény alkalmazásra kerülő térfogatát, adott esetben a beadás előtti művelet (pl. oldószer elegyítése) után;
– a cseppekben alkalmazásra kerülő gyógyszerkészítmények esetében meg kell adni minden hatóanyagnak az 1 ml-ben vagy 1 g-ban lévő cseppszámra eső tömegét vagy biológiai aktivitás egységeinek számát;
– szirupok, emulziók, granulátumok és más, mért mennyiségekben alkalmazásra kerülő egyéb gyógyszerformák esetében minden hatóanyagnak a mért térfogatra eső tömegét vagy biológiai aktivitás egységeinek számát kell megadni.
3.2. Meg kell adni a hatóanyagok (akár vegyületeik vagy a származékaik formájában jelenlévő hatóanyagok) ,,tiszta'' (a vegyület vagy származék nem hatásos részét figyelembe nem vevő) össztömegét, valamint – ha ez szükséges vagy fontos – az egyes aktív vegyületek vagy a teljes molekulákban kifejezett anyagok tömegét.
3.3. Ha a gyógyszerkészítmény olyan hatóanyagot tartalmaz, amely Magyarországon még nem szerepel gyógyszerkészítmény hatóanyagaként, a só vagy hidrát formájában előforduló hatóanyag mennyiségét rendszeresen a biológiailag aktív hatóanyagcsoport(ok) mennyiségével kell kifejezni.
3.4. Allergén készítmények esetében a mennyiségi jellemzőket biológiai egységben kell kifejezni, kivéve azon – jól definiált – vegyületek esetében, amelyek tömeg- vagy térfogategységben kifejezhetők.
3.5. Az a követelmény, hogy a hatóanyagok mennyiségét – a 3.3. pontban leírtak szerint a hatást valójában hordozó alkotórészek mennyiségével – jellemezzük, nem mindig alkalmazható izotóppal jelzett gyógyszerekre. A radioizotópok radioaktivitását adott időpontra vonatkozó becquerelben, és – ha szükséges – az időszak megadásával adott időben kell kifejezni. A sugárzás fajtáját is jelezni kell.
4. A gyógyszerkészítmény kifejlesztése
4.1. Indokolni kell a készítmény összetételét, az alkotórészek és tartóedény kiválasztását, valamint be kell mutatni, hogy milyen szerepet tulajdonítanak az egyes segédanyagoknak a készítményben. Ezt a magyarázatot alá kell támasztani a fejlesztésre vonatkozó tudományos adatokkal. Külön ki kell térni az ún. rámérésre (a hatóanyagnak a feltüntetett mennyiségnél nagyobb bemérésére), ennek indoklásával.
4.2. Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében ennek a leírásnak tartalmaznia kell a kémiai és radiokémiai tisztaságra vonatkozó megfontolásokat és azt, hogy ez mennyiben befolyásolja a biológiai megoszlást.
1. A forgalomba hozatal engedélyezése iránti kérelemhez csatolni kell a gyártási módszerek leírását oly módon, hogy összefoglalót adjon az elvégzett műveletek jellegéről.
A módszerek leírásának legalább a következőket kell tartalmaznia:
– a gyártás különböző lépéseinek bemutatását oly módon, hogy megítélhető legyen, hogy a gyógyszerforma előállítása során alkalmazott eljárások vezethettek volna-e az összetevőket károsan befolyásoló változásokhoz;
– folyamatos gyártás esetén teljes részletességgel a végtermék homogenitását biztosító és megelőző jellegű rendszabályokat;
– az érvényes gyártási előírás, mely a felhasznált anyagok mennyiségi adatait is tartalmazza (a segédanyagok mennyisége tekintetében csak közelítő adatokat kell megadni, amilyen mértékben ezt a gyógyszerforma szükségessé teszi). Meg kell említeni minden olyan anyagot, amely eltűnhet a gyártás folyamán, le kell írni és indokolni kell minden rámérést;
– nyilatkozni kell arról, hogy a gyártási folyamat mely lépéseiben történik mintavétel a folyamaton belüli ellenőrzés céljából, valamint ahol a kérelmet alátámasztó dokumentáció egyéb adatai indokolják ezen ellenőrző vizsgálatok szükségességét a végtermék minőségi ellenőrzése szempontjából is;
– a gyártási eljárás igazolására (validálására) szolgáló kísérletes tanulmányokat (hol használnak nem szokványos gyártási eljárást, vagy hol kritikus ez a végtermék szempontjából);
– steril készítmények esetében a sterilizálás módszerét és/vagy az aszeptikus eljárást részletesen kell ismertetni.
2. Radioaktív készletek esetében a készítési mód leírása során adatokat kell bemutatni a készlet gyártásáról és a radioizotópot tartalmazó gyógyszer készítésére javasolt végső eljárásról is.
Radioizotópok esetében tárgyalni kell a végbemenő nukleáris reakciót.
C) A kiindulási anyagok ellenőrzése
1. Jelen szakasz szempontjából a ,,kiindulási anyag'' kifejezés a gyógyszerkészítmény minden összetevőjére vonatkozik, szükség esetén a tartó edényre is, ahogy erre a melléklet 2. rész A) bekezdés 1. pontja utal.
A hatóanyaggyártás alapadatait (,,Drug Master File''), azaz a hatóanyaggyártás részletes leírását, a gyártás alatti minőség-ellenőrzést és az eljárások megfelelőségének igazolását (validálását) a hatóanyag gyártója közvetlenül nyújtja be az OGYI-hoz, amennyiben
– egy hatóanyag nem található meg a Gyógyszerkönyvben, vagy
– ha egy hatóanyagot, amely szerepel a Gyógyszerkönyvben, de olyan módszerrel állítják elő, mely elvileg lehetőséget ad olyan szennyeződések keletkezésére, melyeket a gyógyszerkönyvi cikkely(ek) nem említ(enek), és amely szennyeződés tekintetében a gyógyszerkönyvi cikkely nem alkalmas a minőség-ellenőrzésre,
– a hatóanyag gyártója nem azonos a kérelem benyújtójával. Ebben az esetben a hatóanyag gyártójának biztosítania kell a kérelmező számára mindazokat az adatokat, melyek szükségesek lehetnek a későbbiekben ahhoz, hogy az a készítményért felelősséget vállalhasson. A hatóanyag gyártójának írásban kell megerősítenie a kérelmező számára, hogy biztosítja a különböző gyártási tételek azonosságát (egymásnak való megfelelőségét) és nem módosít a gyártási eljáráson vagy a minőségi követelményeken anélkül, hogy erről ne értesítené a kérelmezőt. A kérelem alátámasztására benyújtott dokumentumokat és adatokat ilyen esetben rendszeresen ki kell egészíteni a bekövetkezett változásokkal és ezeket is el kell juttatni az OGYI-hoz.
A forgalomba hozatal engedélyezése iránti kérelemhez csatolt adatoknak és dokumentumoknak valamennyi összetevőre tartalmazniuk kell a vizsgálati eredményeket, különös tekintettel a hatóanyag egyes tételeinek analízisadataira. A vizsgálati eredményekhez csatolni kell (ahol szükséges, az ellenőrző vizsgálatokhoz megfelelő mennyiségű mintával).
1.1. A gyógyszerkönyvekben szereplő kiindulási anyagok
A Gyógyszerkönyv cikkelyében leírtakat kell alkalmazni minden anyagra, amely megtalálható a gyógyszerkönyvben. Azon összetevőket, melyek megfelelnek a Gyógyszerkönyv követelményeinek az analitikai módszerek részletes leírását helyettesítheti a megfelelő gyógyszerkönyvi cikkelyre történő részletes utalás is.
Ha azonban a Gyógyszerkönyvben szereplő kiindulási anyagot oly módon állítják elő, melynek során a gyógyszerkönyv cikkelyében nem említett szennyeződések keletkezhetnek, ezeket a szennyeződéseket és ezek maximálisan megengedhető mennyiségét meg kell adni az ezek analízisére alkalmas módszer leírásával együtt.
A kiindulási anyag minden egyes gyártási tételére használt rutin vizsgálati módszereket le kell írni kérelemben. Amennyiben a Gyógyszerkönyvben nem említett módszerek kerülnek alkalmazásra, bizonyítani kell, hogy a kiindulási anyagok megfelelnek a gyógyszerkönyvi minőségi követelményeinek, és elemzésükhöz megfelelő mennyiségű mintát kell biztosítani.
Amennyiben a Gyógyszerkönyvben vagy az Európai Közösségek valamely Tagállama Gyógyszerkönyvében leírt minőségi követelmények nem elégségesek az anyag minőségének bizonyítására, az OGYI új, megfelelő minőségi követelmények és vizsgáló módszerek benyújtását írhatja elő a kérelmezőnek. Ilyenkor az OGYI az illető Gyógyszerkönyv Szerkesztő Bizottsága számára a kérdésről részletes információt ad, a kérelmező pedig köteles az eltérés és a kiegészítő vagy eltérő követelmények vagy módszerek alkalmazásának okát megmagyarázni.
Olyan esetekben, amikor a kiindulási anyag a Gyógyszerkönyvben nem szerepel, de más gyógyszerkönyvi cikkelyben igen, és annak megfelel, ez is elfogadható. Ekkor a kérelmezőnek be kell nyújtania cikkely másolatát, valamint – amikor ez szükséges – a cikkelyben szereplő vizsgálati módszer validálását és a cikkely fordítását is, a megfelelő mennyiségű mintával együtt.
1.2. Gyógyszerkönyvben nem szereplő kiindulási anyagok
Azokat az alkotórészeket, melyek egyetlen Gyógyszerkönyvben sem szerepelnek, az alábbi címszavak szerint kell jellemezni:
a) az anyag neve a 2. rész A) bekezdés 2. pontja szerint, továbbá bármely egyéb kereskedelmi vagy tudományos elnevezése;
b) az anyag definíciója olyan formában, ahogy ez a Gyógyszerkönyvben szokásos. Ezt szükség esetén ki kell egészíteni magyarázó jellegű adatokkal, különös tekintettel a molekula szerkezetére és pontos szintézismódszert is meg kell adni. Ha egyes anyagokat csak szintézisük módszerével lehet leírni, ez a leírás megfelelően részletes legyen egy mind összetételét, mind hatásait tekintve állandónak tekinthető anyag jellemzésére;
c) a definíciót a gyártási folyamatban alkalmazott technikák (technológiai előírás) formájában is meg lehet adni, valamint a rutinszerűen elvégzett vizsgálatok formájában is;
d) a tisztasági vizsgálatokat a várható valamennyi szennyeződést figyelembe véve kell leírni, különösen azokat, melyek ártalmasak, és – ha szükséges – azokat, melyek – figyelembe véve az anyagkombinációkat, melyekre a beadvány utal – kedvezőtlenül befolyásolhatják a gyógyszerkészítmény stabilitását, vagy torzíthatják az analitikai vizsgálatok eredményeit;
e) növényi, állati vagy emberi eredetű összetett anyagok esetében különbséget kell tenni azon esetek között, amikor az összetett biológiai hatás szükségessé teszi az alapvető alkotók kémiai, fizikai vagy biológiai ellenőrzését, illetve, amikor a különböző csoportokat tartalmazó alkotók hatása hasonló, tehát általános (összegző) vizsgálati módszer is elfogadható ezek jellemzésére;
f) ha állati vagy emberi eredetű anyagok kerülnek felhasználásra, be kell mutatni azokat az intézkedéseket, amelyek biztosítják annak a potenciálisan patogén anyagoktól való mentességét;
g) radioizotópok esetén a radioizotóp jellegét, az izotóp azonosságát, várható szennyezőit, a hordozót, az alkalmazást és a fajlagost kell megadni;
h) a kiindulási anyag tárolására vonatkozó minden különleges figyelmet érdemlő óvórendszabályt, valamint – ha szükséges – a két ellenőrző vizsgálat közötti leghosszabb tárolási időt is meg kell adni;
i) megfelelő mennyiségű mintát kell biztosítani az elemzések elvégzéséhez.
1.3. A biológiai hasznosulást befolyásoló fizikai-kémiai jellemzők
A hatóanyag általános leírása részeként meg kell adni a hatóanyagokra vonatkozó alábbi információkat, függetlenül attól, hogy fel vannak-e sorolva a gyógyszerkönyvekben, ha ezek befolyásolhatják a gyógyászati termék biológiai hasznosulását:
– kristályforma és oldódási együtthatók,
– szemcsenagysága porítás után (amennyiben jelentősége van),
– víz/olaj megoszlási hányados.
Az OGYI az előzőeken kívül előírhatja a pK vagy – adott oldatban – a pH érték megadását is, ha ez fontos a biológiai hasznosulás szempontjából.
Az 1.3. első három alpontja nem vonatkozik a kizárólag oldott formában használt anyagokra.
2. Immunológiai gyógyszerek, illetve stabil vérkészítmények (vakcinák, szérumok, toxinok, allergének és az emberi vérből vagy vérplazmából származók) a következő követelményeket kell alkalmazni.
Ezen szakasz szempontjából kiindulási anyagnak minősül minden olyan anyag, melyet a gyógyszerkészítmény gyártása folyamán felhasználnak; ez vonatkozik a gyógyszerkészítmény alkotórészeire és – ha indokolt – tartóedényére is, továbbá a forrásanyagokra, így mikroorganizmusokra, növényi vagy állati eredetű szövetekre, emberi vagy állati eredetű sejtekre vagy folyadékokra (a vért is beleértve), valamint biotechnológiai sejtalkotókra. A kiindulási anyagok eredetét és történetét le kell írni és dokumentálni kell.
A kiindulási anyag leírásának tartalmaznia kell a gyártási stratégiát, a tisztítási és inaktiválási folyamatokat, ezek megfelelőségének bizonyításával (validálásával), továbbá minden gyártási folyamaton belüli ellenőrzési eljárást, melyet a minőség, az ártalmatlanság és a készítmény gyártási tételeinek egyneműsége biztosítására szolgálnak.
2.1. Ha sejtbankokat használnak, bizonyítani kell, hogy a sejtek tulajdonságai változatlanok maradtak annyi átoltás után is, amire a gyártás folyamán és azután kerül sor.
2.2. Oltócsíraanyagokat, sejtbankokat, gyűjtött és egyesített szérum- és plazmakészleteket vagy egyéb biológiai eredetű termékeket, és ha lehetséges, a forrásanyagot, melyből ezek származnak, a velük véletlenül átvihető anyagokat célzó ellenőrző vizsgálatoknak kell alávetni.
Ha a potenciálisan patogén, véletlenszerűen bekerülő és átvihető anyagok jelenléte elkerülhetetlen, az anyagot csak akkor szabad használni, ha a további feldolgozási lépések biztosítják ezek kiküszöbölését és/vagy inaktiválását, és ezt bizonyítani (validálni) is kell.
2.3. Amikor csak lehetséges, a vakcinatermelést oltócsíra-alapanyagrendszerre és elfogadott sejtbankokra kell alapozni. Szérumok esetében az alapanyagok definiált gyűjtött (és egyesített) készletét kell használni.
Baktériumokból vagy vírusokból származó vakcinák esetében a fertőző ágens jellemzőit az oltócsírán demonstrálni kell. Élő ágenst tartalmazó vakcinák esetében ezenkívül az oltócsírán be kell mutatni a gyengítő jellemzők stabilitását. Ha ez a bizonyíték nem elégséges, a gyengítő jellemzőket a gyártási eljárásban is részletezni kell.
2.4. Allergén készítmények esetében be kell mutatni a kiindulási anyag minőségi követelményeit és vizsgálati módszereit. Ez a leírás terjedjen ki a gyűjtésre, előkezelésre és tárolásra is.
2.5. Emberi vérből vagy plazmából származó gyógyszerkészítményeknél az eredetet, valamint a gyűjtési, szállítási és tárolási kritériumokat és eljárásokat kell leírni és dokumentálni.
Forrásanyagként csak jól definiált gyűjtött és egyesített készletek használhatók.
3. Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében a besugárzás célanyagai is kiindulási anyagnak számítanak.
D) A gyártási folyamat közbülső fázisaiban alkalmazásra kerülő ellenőrzési módszerek
1. A forgalomba hozatal engedélyezése iránti kérelemmel együtt be kell adni azokat az adatokat és dokumentumokat, melyek a gyártási folyamat közbülső állomásain elvégzendő (gyártásközi) ellenőrző vizsgálatokra vonatkoznak, amelyek a műszaki jellemzők és a gyártási folyamat egyneműségét, állandóságát biztosítják.
Ezek a vizsgálatok alapvető fontosságúak a gyógyszerkészítmény gyártási összetétele megfelelőségének bizonyítására olyan – kivételes – esetben, amikor a kérelmező olyan analitikai módszert javasol a végtermék ellenőrzésére, amely nem foglalja magába valamennyi hatóanyag meghatározását (vagy az összes segédanyagét, amennyiben rájuk is a hatóanyag követelményei vonatkoznak).
Így kell eljárni akkor is, ha a végtermék minőség-ellenőrzése a gyártásközi ellenőrzések függvénye, különösen, ha az anyagot alapvetően meghatározza annak készítési módja.
2. Biológiai gyógyszerkészítmények (vakcinák, szérumok, toxinok, allergének és emberi vérből vagy plazmából készültek) esetében az eljárásokról és az elfogadhatósági kritériumokról a WHO által kiadott ajánlások szolgálhatnak útmutatásul olyan gyártási és ellenőrző eljárásokra, amelyeket a Gyógyszerkönyv nem tartalmaz.
Inaktivált vakcinák esetében, amelyekből a toxinokat is eltávolították, a hatékony inaktiválást és toxineltávolítást minden egyes gyártási eljárás során igazolni kell. Ez a követelmény nem alkalmazandó akkor, ha az ilyen igazoláshoz olyan vizsgálati módszer szükséges, amelyhez csak korlátozott számban áll rendelkezésre kellően érzékeny állatfajta. Az ilyen esetben ezt a vizsgálatot addig kell rendszeresen elvégezni, amíg meg nem állapítható a gyártási folyamat egyneműsége (változatlansága), valamint egyéb, alkalmas gyártásközi ellenőrző eljárásokkal való korreláció ki nem mondható, s ezáltal az említett állatokat igénylő gyártásközi ellenőrzés kiváltható.
3. Módosított vagy adszorbeált allergének esetében ezeket mind minőségi, mind mennyiségi szempontból jellemezni kell a gyártás – lehetőleg késői – közbülső fázisában.
E) A készítmény ellenőrző vizsgálatai
1. A készítmény ellenőrzése céljából egy gyártási tételnek minősül a gyógyszerforma minden olyan mennyiség-egysége, amely ugyanazon kiindulási anyagmennyiségből készült, ugyanabban a gyártási és/vagy sterilizálási folyamatban vagy – folyamatos gyártás esetén – a gyógyszerformának egy adott időtartamon belül gyártott mennyiségi egysége.
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemnek tartalmaznia kell azokat a vizsgálatokat, melyeket rutinszerűen alkalmaznak minden egyes kiszerelt tétel esetében. Azoknak a vizsgálatoknak a gyakoriságát, melyeket nem végeznek rutinszerűen, szintén meg kell adni. A felszabadítási határértékeket is közölni kell.
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez csatolt adatoknak és dokumentumoknak be kell mutatniuk a késztermék felszabadítása céljából végzett ellenőrző vizsgálatokat. Ezeket az alábbi követelmények szerint kell benyújtani:
A Gyógyszerkönyv gyógyszerformákra, immunszérumokra, vakcinákra és izotóppal jelzett gyógyszerkészítményekre vonatkozó (általános) cikkelyeit kell alkalmazni az azokban leírt készítmények esetében. Az olyan biológiai gyógyszerkészítmények (vakcinák, szérumok, toxinok és allergének, valamint az emberi vérből vagy plazmából származók) esetében, amelyek nem szerepelnek a Gyógyszerkönyvben, a WHO által kiadott irányelvek szolgálnak útmutatásként.
Ha olyan vizsgálati eljárások és minőségi követelmények kerülnek alkalmazásra, melyek nem szerepelnek a Gyógyszerkönyvben, bizonyítani kell, hogy a késztermék, ha azt az említett cikkely szerint vizsgálnák, megfelelne az említett Gyógyszerkönyv adott gyógyszerformára vonatkozó minőségi követelményeinek.
1.1. A készítmény (végtermék) általános jellemzése
A készítmény vizsgálatai közé tartoznak a termék általános jellemzésére szolgáló vizsgálatok. Ilyenek – amikor elvégezhetők – az átlagos tömeg és az attól való maximális eltérések, mechanikai, fizikai és mikrobiológiai vizsgálatok, érzékszervi jellemzők, fizikai jellemzők mint például a sűrűség, a pH, a refraktiv index stb. Mindezen adatok esetében a standard értékeket és az elfogadható határértéket meg kell adnia a kérelmezőnek.
A vizsgálatok körülményeit és – ahol szükséges – a használandó műszereket és készülékeket pontosan, részletesen le kell írni, kivéve, ha szerepelnek a Gyógyszerkönyvben. Ugyanez vonatkozik arra az esetre is, ha valamely, a Gyógyszerkönyvben hivatalos módszer az adott esetben nem alkalmazható.
A szájon át beadásra kerülő szilárd halmazállapotú gyógyszerformák esetében in vitro vizsgálatokat kell közölni a hatóanyag(ok) felszabadulási, kioldódási sebességének meghatározására. Ezeket a vizsgálatokat olyan – más beadási mód – esetében is el kell végezni, amikor az OGYI ezt szükségesnek ítéli.
1.2. A hatóanyag(ok) azonosítása és meghatározása
A hatóanyag(ok) azonosítását és meghatározását vagy egy üzemi gyártási tételből származó reprezentatív minta vagy több adagolási egység egyedi analízisével kell elvégezni.
Ha nincs megfelelő indok ettől eltérő határérték alkalmazására, a késztermék hatóanyag-tartalmának maximálisan elfogadható eltérése nem haladhatja meg a ±5%-ot a gyártás időpontjában.
A stabilitási vizsgálatok alapján kell a gyártónak – indoklással – javaslatot tenni a késztermék hatóanyag-tartalmának a felhasználhatósági időtartam végén is elfogadható határértékeire.
Kivételesen, különösen összetett keverékek esetében, amelyben a nagy számban vagy igen alacsony koncentrációban jelenlévő hatóanyagok elemzése olyan bonyolult vizsgálatot igényel, amelyet nehéz elvégezni minden gyártási tételből, a végtermékben egy vagy több hatóanyag vizsgálatától el lehet tekinteni, azzal a feltétellel, hogy ezek meghatározását a gyártási folyamat közbülső lépéseiben elvégzik, azonban ezeknek az anyagoknak a jellemzését is el kell végezni. Ezt az egyszerűsített eljárást ki kell egészíteni olyan mennyiségi vizsgálati módszerrel, amely lehetővé teszi, hogy az OGYI megítélhesse a gyógyszerkészítmény követelményeknek való megfelelőségét.
Ha a fizikai-kémiai módszerek nem adnak megfelelő információt a termék minőségéről, in vitro vagy in vivo biológiai meghatározás szükséges. Ha lehetséges, az ilyen vizsgálat során referencia-anyagot és olyan statisztikai analízist kell alkalmazni, amely lehetővé teszi a megbízhatósági határértékek kiszámolását. Ha ezeket a vizsgálatokat nem lehet elvégezni a késztermékkel, akkor a gyártási folyamat minél későbbi lépésében kell ezeket végrehajtani.
Amikor a 2. rész B) bekezdésben bemutatott adatok arra utalnak, hogy a gyártás során a hatóanyag jelentős fokú rámérését alkalmazzák a készítmény gyártása során, ez utóbbi minőségi vizsgálatai közé, ha ez kivitelezhető, fel kell venni a rámért anyagban végbement változások kémiai, sőt – ha szükséges – farmako-toxikológiai vizsgálatát, és lehetőség szerint a bomlástermékek jellemzésére és/vagy meghatározására szolgáló vizsgálatokat.
1.3. A segédanyagok azonosítása és meghatározása
Amilyen mértékben szükséges, legalább a segédanyagok azonosítását el kell végezni.
A színező anyagok azonosítására javasolt módszerekkel igazolni kell, hogy csak 3. számú mellékletben meghatározott anyagokat tartalmazza a készítmény. A konzerváló anyagok esetében azok felső és alsó határértékének kimutatására alkalmas vizsgálat elvégzése kötelező. Bármilyen más, az élettani funkciókat befolyásoló segédanyag esetében a felső határérték kimutatására, míg a hatóanyag biológiai hasznosulását befolyásoló segédanyag esetében az alsó határérték kimutatására alkalmas vizsgálat szükséges, hacsak a biológiai hasznosulás mértékét más megfelelő vizsgálatok nem bizonyítják.
1.4. Ártalmatlansági vizsgálatok
1. A kérelemmel együtt benyújtott toxiko-farmakológiai vizsgálatokon kívül a biztonságos alkalmazást bizonyító vizsgálatokat, így a sterilitás, bakteriális endotoxinokra irányuló, pirogenitás és helyi izgató hatás (lokális tolerancia) vizsgálatát is tartalmaznia kell a minőség-ellenőrző adatoknak, amikor az ilyen vizsgálatok rutinszerű elvégzése szükséges a termék minőségének igazolása céljából.
2. A immunológiai gyógyszerkészítmények (vakcinák, szérumok, toxinok, allergének, valamint emberi vérből és plazmából gyártottak) minden olyan ellenőrzése esetében, amely nem szerepel a Gyógyszerkönyvben, a WHO által közzétett eljárások és elfogadhatósági kritériumok használhatók útmutatásként.
3. Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében a radioizotópos tisztaságot, a radiokémiai tisztaságot és a fajlagos aktivitást kell megadni. A radioaktivitás mértéke nem térhet el ±10%-nál nagyobb mértékben a megjelölésen (címkén) szereplőtől.
Az izotópgenerátorok esetében mind a kiindulási, mind a keletkező radioizotóp vizsgálatait meg kell adni. A generátor-eluátumokra vonatkozóan a kiindulási radioizotópnak és a generátor egyéb komponenseinek vizsgálatára vonatkozó részletes adatokat szintén le kell írni.
Készletek esetében a végtermék minőségi követelményeinek tartalmaznia kell a termék jelzés utáni teljesítőképességére (hatékonyságára) vonatkozó vizsgálatokat. Le kell írni a radioaktív izotóppal jelzett termék radiokémiai és radioizotópos tisztaságára vonatkozó megfelelő ellenőrző módszereket. Minden anyagot, amely szükséges az izotóppal történő jelzéshez, azonosítani és vizsgálni kell.
F) Stabilitási vizsgálatok
1. A kérelemhez mellékelni kell azoknak a stabilitási vizsgálatoknak a leírását, amelyeket a felhasználhatósági időtartam, az ajánlott tárolási körülmények és a kérelmező által javasolt felhasználhatósági időtartam végén érvényes minőségi követelmények meghatározása céljából végeztek el.
Amennyiben feltételezhető, hogy a készítményben bomlástermékek képződhetnek, a kérelmezőnek ezt is le kell írnia és megfelelő módszereket, vizsgálatot kell javasolnia ezek kimutatására.
A következtetésnek tartalmaznia kell az analízisek eredményeit, amelyek a javasolt felhasználhatósági, a javasolt tárolási körülmények közötti időtartamot alátámasztják, továbbá tartalmaznia kell a végtermék minőségi követelményeit a felhasználhatósági időtartam végén, ha a készterméket a megadott körülmények között tárolták. Meg kell adni a bomlástermékek elfogadható legnagyobb szintjét a felhasználhatósági időtartam végén.
A termék és az azt tartalmazó közvetlen csomagolás (edény) közötti lehetséges kölcsönhatást vizsgálni kell minden olyan esetben, amikor ilyen kölcsönhatás lehetősége fennáll, különös tekintettel az injekciós és belső alkalmazásra szolgáló aeroszol készítményekre.
2. Immunológiai eredetű gyógyszerkészítmények (vakcinák, szérumok, toxinok, allergének, valamint az emberi vérből származók) esetében, ahol a végtermékkel stabilitási vizsgálatokat nem lehet végezni, elfogadható, ha a stabilitást jelző vizsgálatokat a gyártási folyamat egy lehetőleg késői, közbülső lépésében végzik el. Kiegészítésül a végtermékkel végzett másodlagos stabilitási vizsgálatok eredményeit is értékelni kell.
3. Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében a stabilitásra vonatkozóan információt kell adni az izotópgenerátorokról, a készletekről és a radioaktív izotóppal jelzett termékekről. Ha a kiszerelés úgy történt, hogy egy ampulla/üveg több adagot tartalmaz, az alkalmazás tartama alatti stabilitást dokumentálni kell.
G) Növényi eredetű gyógyszerek kémiai és gyógyszerészeti vizsgálata
A növényi eredetű gyógyszerek állandó minősége csak akkor biztosítható, ha a kiindulási anyagokat pontosan és részletesen jellemzik, beleértve különösképpen a felhasznált növény specifikus botanikai azonosítását. A növényi eredetű gyógyszer állandó minőségének biztosítása érdekében a növény földrajzi eredetének, gyűjtési körülményeinek ismerete is fontos.
A gyártási folyamat minden lépésének ellenőrzéséhez alkalmazott referenciaanyagokat is egyértelműen definiálni kell.
I. Az összetevők kvalitatív és kvantitatív jellemzői
a) a növényi drog mennyiségét kell megállapítani, vagy
b) a növényi drog mennyiségét az ismert terápiás hatású összetevőre megadott értékhatárokkal kell kifejezni.
2. Növényi eredetű gyógyszer esetén
a) a növényi anyag készítmény-egységben való mennyiségét, illetve annak a növényi gyógyszer készítmény-egységének mennyiségéhez való arányát (pl. 1:8 a növényi drog mennyiségének aránya a növényi eredetű gyógyszerben) kell megállapítani (ez nem vonatkozik a zsíros vagy illóolajokra), vagy
b) a növényi eredetű gyógyszer mennyisége az ismert terápiás hatású hatóanyag meghatározott mennyiségének megfelelő értékhatárokkal is kifejezhető.
A kivonásra használt valamennyi oldószer vagy oldószerelegy összetételét és a kivonat fizikai állapotát (konzisztenciáját) fel kell tüntetni.
Minden egyéb anyagot, melyet a növényi eredetű gyógyszer gyártása folyamán a hatást hordozó összetevő bizonyos szintjének beállítására vagy más célból használnak fel, ,,egyéb anyag''-ként, míg az eredeti kivonatot ,,hatóanyag''-ként kell említeni.
II. A gyártási eljárás leírása
E fejezeten belül gyártási folyamaton a készítmény elkészítését értjük a kiindulási anyagokból.
A leírásnak mindenfajta aprítást vagy egyéb méretcsökkentő lépést részletesen tartalmaznia kell, valamint részleteznie kell minden eljárást, mint például a fertőtlenítést stb., amelyet a mikrobiológiai fertőzés szintjének csökkentésére használnak, beleértve az ezen eljárás alatt végzett ellenőrzéseket is. Ha növényi eredetű gyógyszer a kiindulási anyag, a növényi anyag gyártásának és ellenőrzésének leírása nem ide, hanem a ,,C'' fejezetbe tartozik.
III. A kiindulási anyagok ellenőrzése
1. Növényi drog ellenőrzése
Minden egyes növényi drog teljes cikkelyét be kell nyújtani, még akkor is, ha a kiindulási anyag növényi gyógyszer. Ez a gyakorlat akkor is, ha az alkalmazó benyújtó nem a gyártója a készítménynek. Zsíros és illóolajok esetén nem követelmény a növényi drog teljes cikkelyének benyújtása, csak az anyanövény, illetve részének/részeinek hivatalos (tudományos) nevét kell megadni.
Ha a Magyar Gyógyszerkönyvben az illető növényi drognak nincs cikkelye, akkor az Európai Gyógyszerkönyv növényi drogokra szerkesztett cikkelyeihez hasonló leírást kell a droghoz mellékelni. Ennek tartalmaznia kell a botanikai nevet és forrást, valamint – ha van ilyen – az általánosan használt nevet, a címkére kerülés céljából.
Lehetőség szerint tájékoztatást kell adnia a gyűjtés helyéről, a begyűjtés idejéről, a növény érettségének fokáról, a növekedés ideje alatti peszticidekkel történő kezelésről stb., valamint a szárítás és tárolás körülményeiről.
A cikkelyt a legfrissebb tudományos adatok alapján kell összeállítani.
Ismert terápiás hatású hatóanyagokat tartalmazó növényi drogok esetén azok tartalmi meghatározása is követelmény. A tartalom ,,-tól–ig'' határok között mozogjon, hogy a végtermék minőségének reprodukálhatóságát biztosítani lehessen.
Általános szabály, hogy a növényi drogok vizsgálatát ki kell terjeszteni mikrobiológiai tisztaságra, peszticid-szermaradványokra és fertőtlenítőszerekre, radioaktivitásra, mérgező fémekre, valószínűsíthető szennyezésekre, hamisításra stb., valamint egyéb más vizsgálatokra, ha ez indokolt.
Az analitikai eljárás részletes leírását az alkalmazott minőségi követelményekkel szintén közölni kell.
A drogból összehasonlító (referencia) mintákat kell biztosítani az összehasonlító vizsgálathoz, makro- és mikroszkópos vizsgálathoz, kromatográfiához stb.
2. Növényi eredetű gyógyszerek ellenőrzése
Ha a növényi eredetű gyógyszer nem maga a drog, hanem annak készítménye, a gyógyszer cikkelyét ki kell egészíteni a növényi eredetű gyógyszer gyártási folyamatának leírásával és annak validálásával.
Minden egyes növényi eredetű gyógyszerhez külön cikkelyt szükséges benyújtani. A cikkelyt a legújabb tudományos adatok alapján kell összeállítani, megadva a fontosabb jellemzőket, az azonossági és tisztasági vizsgálatot, amire például különböző megfelelő kromatográfiás módszert kell közölni.
Ha szükséges, a kiindulási anyag analízisének eredménye mellett mikrobiológiai tisztaságra, peszticid-szermaradványra, fertőtlenítőszerre, radioaktivitásra, oldószerre és mérgező fémekre is kell vizsgálni. A jellemző alkotórészek kvantitatív meghatározása is szükséges. A hatóanyag-tartalomra vonatkozó követelményt a lehető legkisebb tűréssel kell meghatározni. A vizsgálati eljárásokat részletesen kell leírni.
Ha az ismert terápiás hatású összetevőt tartalmazó növényi gyógyszer standardizált (azaz a hatóanyagszintet beállították), le kell írni ennek körülményeit. Ha más anyagot használtak erre a célra, a hozzáadott mennyiséget ,,-tól–ig'' határok formájában kell megadni.
IV. A késztermék gyártásközi ellenőrző vizsgálatai
Valamennyi gyártásközi ellenőrző vizsgálat módjának és alkalmazási korlátainak részletes leírása szükséges, különösen, ha ezek a vizsgálatok a készterméknél nem végezhetők el.
V. A készítmény ellenőrző vizsgálatai
A készítmény ellenőrző vizsgálatait úgy kell összeállítani, hogy lehetővé váljon a hatóanyagok összetételének kvalitatív és kvantitatív meghatározása. Ha a bizonyítottan terápiás hatású összetevők nem ismertek, a növényben jellemzően előforduló anyagok (markerek) segítségével kell a minőséget rögzíteni.
Ismert terápiás hatású hatóanyagot tartalmazó növényi drogok vagy növényi gyógyszerek esetén a hatóanyagokat szintén részletesen jellemezni kell, valamint tartalmukat meg kell határoztatni.
Ha egy teakeverék többféle növényi drogot vagy növényi gyógyszert tartalmaz, és nem lehet minden egyes hatóanyagát külön-külön tartalmilag meghatározni, a hatóanyagok összevont kvantitatív meghatározása is lehetséges. Ennek az eljárásnak a létjogosultságát indokolni kell.
VI. Stabilitási vizsgálat
Mivel a növényi drog vagy a növényi eredetű gyógyszer teljes egészében a hatóanyagnak tekinthető, csupán az ismert terápiás aktivitással rendelkező összetevő(k) stabilitásának meghatározása önmagában nem elegendő. A lehetőségek szerint azt is igazolni kell például úgynevezett ujjlenyomat-kromatográfia segítségével, hogy azok az anyagok, melyek a növényi drogban vagy a növényi gyógyszerben szerepelnek, hasonló módon stabilak és részarányuk állandó marad.
Ha a növényi eredetű gyógyszer több növényi drogot vagy ilyenekből álló készítményt tartalmaz, és nem lehet minden egyes hatóanyagának stabilitását külön meghatározni, a gyógyszer stabilitását megfelelő ujjlenyomat-kromatográfiával, megfelelő általános kvantitatív meghatározással, valamint fizikai és érzékszervi, vagy más alkalmas vizsgálattal kell meghatározni.
Ha a készítmény stabilitására vonatkozó bizonyíték csak úgy szerezhető, hogy az egyes hatóanyagokat külön-külön vizsgálják egy, a készítményével azonos összetételű termékben, az okot, hogy miért nem végezhető el a stabilitási vizsgálat magával a készítménnyel, részletesen indokolni kell. Továbbá azt is igazolni kell, hogy a készítmény ható- és segédanyagai között nem valószínű az interakció.
TOXIKOLÓGIAI ÉS HATÁSTANI
(FARMAKOLÓGIAI) VIZSGÁLATOK
1. A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez csatolt adatok között a kérelmezőnek – a szükséges igazolásokkal – nyilatkoznia kell arról, hogy a toxikológiai és egyéb biztonsági vizsgálatokat Helyes Laboratóriumi Gyakorlat (GLP) külön jogszabályban meghatározott előírásai szerint végezték.
A toxikológiai és hatástani vizsgálatok ki kell mutassák
a) a gyógyszer esetleges toxicitását, valamint bármely veszélyes vagy nem kívánatos mérgező hatását, mely emberekben a termék megfelelő alkalmazása esetén fölléphet; ezeket a vizsgálatokat a kialakult patológiás állapot szempontjából kell kiértékelni;
b) a gyógyszer hatástani (farmakológiai) tulajdonságait, a javasolt emberi alkalmazásnak mind mennyiségi, mind minőségi összefüggéseiben. Vizsgálni kell a dózis–hatás összefüggést, a hatástartamot, összefüggést kell keresni a dózis és a hatásos plazmaszint között. Minden eredmény megbízható és általánosan felhasználható kell legyen, matematikai és statisztikai módszereket kell alkalmazni a kísérleti módszerek tervezéséhez és az eredmények kiértékeléséhez.
Kiegészítésül szükséges a klinikusok számára felvilágosítást nyújtani a gyógyszer alkalmazásának terápiás lehetőségeiről.
2. Ha egy gyógyszerkészítményt lokális alkalmazásra javasolnak, szisztémás fölszívódását is meg kell vizsgálni annak a lehetőségnek az alapján, hogy a termék sérült bőrön kerül alkalmazásra, és más megfelelő testfelszínekről is fölszívódhat. Csak akkor lehet az ismételt dózisú szisztémás toxicitási, a magzati toxicitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat elhagyni, ha bizonyítást nyert, hogy a szisztémás fölszívódás a fenti körülmények között elhanyagolható mértékű.
Ha azonban a szisztémás fölszívódás bizonyítást nyert a terápiás vizsgálatok során, a toxicitási vizsgálatokat el kell végezni állatokon, ideértve, amennyiben indokolt, a magzati toxicitási vizsgálatokat is.
A lokális tűrőképességet egyszeri vagy ismételt kezelés után, különös gondossággal, makroszkópos és mikroszkópos (szövettani) módszerek alkalmazásával kell megvizsgálni. Vizsgálni kell az érzékenyítő (szenzibilizáló) hatás, valamint bármilyen természetű rákkeltő hatás lehetőségét is a 3. rész II. E) szakasza szerint.
3. Biológiai gyógyszerkészítmények (vakcinák, szérumok, toxinok, allergének és az emberi vérből vagy plazmából származók) esetében az ebben a részben szereplő követelményeket a termékek szerint értelemszerűen kell alkalmazni (adaptálni), ennélfogva az elvégzett vizsgálati programot a kérelmezőnek indokolnia kell.
A vizsgálati program összeállításakor a következőket kell figyelembe venni:
– minden olyan vizsgálatot, ahol a készítmény ismételt adása szükséges, úgy kell tervezni, hogy számításba kell venni az ellenanyagok képzését vagy kölcsönhatását ellenanyagokkal;
– a szaporodási folyamatok, az embrió vagy magzat, illetve szülés körüli időre kifejtett toxicitás, mutagenitás, a rákkeltő hatás vizsgálatának szükségességét. Amennyiben nem a hatóanyag, hanem valamely más komponens (segédanyag) ilyen hatása tételezhető fel, ennek a komponensnek a kihagyása és ennek elfogadható igazolása helyettesítheti a vizsgálatot.
4. Izotóppal jelzett gyógyszerek esetében elfogadható közelítés, hogy a toxicitás a sugárdózisból ered. In vivo diagnosztikumok esetében ez az izotóppal jelzett gyógyszer alkalmazásának a következménye, míg terápiás célból történő alkalmazáskor ez maga a kívánt hatás. Ezért az izotóppal jelzett gyógyszerek ártalmatlanságának és hatásosságának értékelésekor mind a gyógyszerkészítményre, mind a sugárzásra (dozimetriai) szempontokat figyelembe kell venni. A szerveket és szövetek sugárzásnak való kitételét dokumentálni kell. A becsült elnyelt sugárdózis mennyiségét részleteiben bemutatott, a gyógyszerbeviteli módra vonatkozó, nemzetközileg elfogadott módszerrel kell kiszámítani.
5. Olyan segédanyagot, melyet első ízben alkalmaznak a gyógyszerészet területén, toxikológiai és farmakokinetikai vizsgálatnak kell alávetni.
6. Ha a gyógyszerkészítmény tárolása során jelentős fokú bomlás következhet be, meg kell fontolni a bomlástermék toxikológiai vizsgálatát.
II. A vizsgálatok kivitelezése
1. Egyszeri dózis toxicitása
Az akut vizsgálat azon toxikus reakciók minőségi és mennyiségi vizsgálata, melyek a hatóanyag vagy – az adott készítményben, az ott jelen lévő arányban és fizikai-kémiai állapotban tartalmazott – hatóanyagok egyszeri beadása következményeként jelentkeznek.
Az akut toxicitási vizsgálatokat kötelezően két vagy több ismert törzsből származó emlős (legalább egy rágcsáló és egy nem-rágcsáló) állatfajon kell elvégezni, hacsak egyetlen faj alkalmazása nem indokolható. Általában legalább két beadási módot kell választani. Ezek közül az egyik azonos a javasolt emberi alkalmazással, vagy ahhoz hasonló, míg a másik – amennyiben a tervezett emberi alkalmazás szájon át történik – legyen bőrön keresztüli (izomba vagy vénás) adagolás, illetve fordítva. A két alkalmazási mód közül legalább az egyiknek biztosítania kell az anyag szisztémás bejutását.
A vizsgálatnak ki kell terjednie az észlelt tünetek megjelenési idejének megfigyelésére, beleértve a helyi reakciókat is. A megfigyelési időtartam meghatározásához a vizsgáló vegye figyelembe a várható szöveti, szervi károsodások kialakulásának, e károsodások visszafejlődésének várható időtartamát. A megfigyelési idő nem lehet kevesebb, mint 7 nap és – állatetikai megfontolásokra tekintettel – általában nem több, mint 14 nap. A megfigyelési időt túlélő, valamint a megfigyelés során elhullott vagy végső állapotba került állatokat fel kell boncolni. Kórszövettani vizsgálatokat a makroszkópos elváltozást mutató szervekből kell végezni. Törekedni kell arra, hogy a kísérleti állatok megfigyelése, vizsgálata a lehető legtöbb információ megszerzésére nyújtson lehetőséget.
Az egyszeri kezeléssel történő toxicitási vizsgálatot úgy kell elvégezni, hogy az akut toxicitás tünetei, az elhullás oka és természete jól megfigyelhető, dokumentálható legyen. Megfelelő állatfajon vizsgálva a megközelítő halálos dózis és a dózis–hatás összefüggést mennyiségileg kell értékelni.
Az egyszeri alkalmazás mellett történő vizsgálatok eredménye alapján következtetni lehet az emberen történő akut túladagoláskor jelentkező tünetekre és hatásokra, a vizsgálati anyag gyomor-bélcsatornából való, illetve bőrön át történő felszívódására, a megfelelő állatfajokon történő ismételt kezelések optimális dózisaira.
Ha a hatóanyag kombinációban szerepel, a vizsgálatokat úgy kell megtervezni, hogy az egyes komponensek közötti kölcsönhatások következtében fellépő fokozott vagy új jellegű toxicitás megállapítható legyen.
2. Ismételt kezeléssel végzett (szubakut vagy krónikus) toxicitási vizsgálatok
Az ismételt kezeléssel végzett toxicitási vizsgálatoknak célja a vizsgált hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció élettani, kórtani szervrendszeri hatásainak, ezek dózisfüggésének megismerése.
Általában két vizsgálat elvégzése szükséges: az egyik rövidebb ideig, 1–4 hétig, a másik a tervezett emberi alkalmazás időtartamától függően hosszabb ideig tart (szubakut, krónikus vizsgálatok). Az emberen egyszeri alkalmazásra kerülő készítményekkel elegendő 1–2, illetve 4 hétig tartó vizsgálatokat végezni.
Olyan gyógyszerkészítményekkel, melyek emberen csak egyszer kerülnek alkalmazásra, általában elegendő 2 vagy 4 hétig tartó vizsgálat elvégzése.
Ha azonban az emberen történő alkalmazás tartama alapján helyesnek tűnik az előzőekben mondottaknál rövidebb vagy hosszabb idejű vizsgálat elvégzése, ezt a döntést megfelelően indokolni kell.
A vizsgálatok során meg kell határozni azokat a dózisokat, amelyek még nem, és amelyek már jól definiált toxicitást okoznak, továbbá a vizsgálatok időtartamát és a kiválasztott dózisokat írásban indokolni. Az ismételt kezeléssel végzett toxicitási vizsgálatokat két emlős állatfajon kell elvégezni, melyek közül az egyik rágcsáló, a másik nem rágcsáló legyen. Az alkalmazás módja attól függ, hogy milyen a tervezett emberi alkalmazási mód, attól, hogy lehetséges-e a szisztémás alkalmazás. A beadás módját és gyakoriságát indokolni kell.
A legalacsonyabb és legmagasabb dózist úgy kell megválasztani, hogy az előbbi még ne okozzon károsodást, míg az utóbbi jól definiálható toxicitást okozzon. Alacsonyabb, köztes dózisok alkalmazása lehetőséget nyújt a metabolizációs alkalmazkodás, hozzászokás felismerésére.
A dóziscsoportonkénti állatszámot úgy kell meghatározni, hogy az lehetőséget adjon a vizsgálati tervben megadott értékek megbízható statisztikai értékelésére.
A toxikus hatásokra az észlelt klinikai (pl. magatartás, testsúlygyarapodás), hematológiai, klinikai-kémiai, kórbonctani megfigyelések alapján kell következtetni. Az egyes vizsgálati csoportok választása, nagysága és a kísérletbe való beépítésének eldöntése függ az alkalmazott állatfajtától és az adott időszakra vonatkozó tudományos ismeretek színvonalától.
Ismert hatóanyagok új kombinációja esetén, ha az egyes anyagokat jelen rendelet intézkedéseinek megfelelően vizsgálták, kivéve, ha az akut és szubakut toxicitási vizsgálatok újabb toxikus hatásokat vagy azok potencírozását derítették ki, a hosszú tartamú vizsgálatok megfelelően módosíthatók, de a vizsgálatokért felelős személynek megfelelően indokolnia kell ezeket a módosításokat.
B) A szaporodási funkciók kísérletes vizsgálata
Ha az egyéb (ismételt dózisú toxicitási, mutagenitási, teratológiai stb.) vizsgálatok eredményei az utódokra kifejtett káros hatásra, a hím vagy női reprodukciós funkciókra kifejtett káros hatásra utalnak, ezt megfelelő vizsgálati rendszerekben vizsgálni kell.
C) Embrió/magzati és szülés körüli toxicitás
Ezen vizsgálatok a toxikus és különösen a teratogén hatások kimutatását szolgálják annak függvényében, hogy a vizsgálati anyaggal a terhesség melyik szakaszában kezelték a nőstényeket.
Bár az eddigi ismeretek szerint ezeknek a vizsgálatoknak az emberi alkalmazás szempontjából csak korlátozott előrejelzési értékük van, mégis általános az a föltételezés, hogy fontos információt adnak, ha az eredmény magzati felszívódásra vagy más rendellenességre utal.
Ezeknek a vizsgálatoknak az elhagyását – például azzal az indokkal, hogy az adott gyógyszerkészítményt nem fogják a fogamzási korban lévő nőknek adni – megfelelően alá kell támasztani.
Az embrió vagy magzati toxicitási vizsgálatokat általában két emlős állatfajon kell elvégezni, melyek közül az egyik nem rágcsáló. A szülés körüli időszakra kifejtett toxikus hatások vizsgálatát legalább egy állatfajon kell elvégezni. Ha ismert, hogy a gyógyszer metabolizmusa bizonyos állatfajban hasonló az emberéhez, kívánatos, hogy ezt a fajt vonjuk be a vizsgálatokba. Kívánatosnak látszik továbbá az is, hogy legalább az egyik faj azonos legyen az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban alkalmazott fajjal.
A vizsgálat részletei (állatszám, dózis, a kezelés tartama, az eredmények kiértékelésének feltételei) a tudományos ismereteknek arra az időpontra jellemző színvonalának feleljenek meg, amikor a kérelmet benyújtják. Ugyanez vonatkozik az eredmények statisztikai megbízhatóságának mértékére.
A mutagén hatás vizsgálatának az a célja, hogy kimutassuk azokat a változásokat, amelyeket az anyag egyének/egyedek vagy sejtek átörökítő állományában idéz elő, és amelyek az utódokban az elődökhöz képest állandó és örökletes változást idéznek elő.
Az eredmények száma és típusa, valamint kiértékelésük körülményei feleljenek meg a tudomány színvonalának a kérelem benyújtása idején.
A karcinogén hatás kimutatására szolgáló vizsgálatokat általában a következő esetekben kell elvégezni:
a) olyan anyagok esetében, melyek kémiai szerkezete analógiát mutat ismert karcinogénekkel;
b) olyan anyagok esetében, melyek hosszú időtartamú toxicitási vizsgálatuk során gyanús elváltozások kialakulásához vezettek;
c) olyan anyagok esetében, melyek gyanús elváltozásokhoz vezettek a mutagenitási és más rövid tartamú karcinogenitási vizsgálatokban.
Ilyen vizsgálatot olyan anyagok, illetve ezekből készült gyógyszerek esetében is meg kell követelni, melyet a betegek feltételezhetően rendszeresen vagy életük nagyobb részében szedni fognak.
A kísérletek részleteinek tervezése feleljen meg a tudomány színvonalának a kérelem benyújtása idején.
A farmakodinámia azokat a változásokat vizsgálja, amelyeket a vizsgálati anyag a hatás szerinti célszervekben okoz fiziológiás vagy kóros körülmények között.
Az ilyen vizsgálatnak két jól megkülönböztethető megközelítési módja van.
Először azt a hatásokat kell megfelelően körülírni, amelyek miatt a szert terápiás gyakorlatban alkalmazni javasolják. Az eredményeket mennyiségi mutatók felhasználásával kell kifejezni, például dózishatás és időhatás összefüggések megállapításával és ábrázolásával; és ha lehetséges, a hatásnak egy másik anyag ismert hatásához történő összevetésével. Egy anyag nagyobb terápiás hatékonyságát csak akkor lehet bizonyítottnak venni, ha a különbség a másik anyaggal szemben kimutatható, és a különbség statisztikailag szignifikáns.
Másodsorban a vizsgáló a vizsgálati anyagról általános hatástani jellemzést kell adni, különös tekintettel a párhuzamosan jelentkező hatásokra. Általánosságban az élettani rendszerek főbb funkcióinak válaszát kell megvizsgálni. A vizsgálatnak a mélységét fokozni kell, ha a dózisok, melyekről feltételezhető, hogy mellékhatásokat okoznak, közelítik azt a dózisszintet, melyen a kívánt hatások jelentkeznek.
E vizsgálati módszereket, hacsak nem standard eljárások, olyan részletességgel kell leírni, hogy azok reprodukálhatók legyenek, és igazolják a vizsgálatok hitelességét. A vizsgálati eredményeket világosan kell bemutatni, és ha indokolt, meg kell adni azok statisztikai megbízhatóságát.
Hacsak nincs kellő indokkal alátámasztva, a hatásnak az anyag ismételt adagolása következtében esetleges mennyiségi változását is meg kell vizsgálni.
A hatóanyagok együttes adásának vizsgálatát megkönnyíthetik a már ismert hatástani adatok vagy a tervezett terápiás indikációs területek.
Az első esetben a hatástani vizsgálatoknak ki kell mutatniuk azokat a kölcsönhatásokat, melyek értékessé teszik a kombináció terápiás alkalmazását.
A második esetben, amikor egy kombináció tudományos indokoltságát klinikai terápiás vizsgálatok sugallják, a vizsgálatoknak ki kell deríteniük, hogy a várt hatás kimutatható-e állatkísérletekben és a párhuzamos (kísérő) hatások jelentőségét is meg kell vizsgálni.
Ha egy kombináció egy új hatóanyagot tartalmaz, ez utóbbit a kombináció előtt széles körű vizsgálatoknak kellett alávetni.
A farmakokinetika a hatóanyagnak a szervezeten belüli sorsát vizsgálja, és kiterjed a hatóanyag felszívódásának, megoszlásának, biológiai átalakulásának (biotranszformációjának) és kiválasztásának a vizsgálatára.
Ezeknek a különböző fázisoknak a vizsgálata mind fizikai, kémiai és biológiai módszerekkel, mind az anyag megfelelő farmakodinámiás hatásának követésével is végezhető.
A megoszlásra és eliminációra (azaz a biotranszformációra és kiürülésre) vonatkozó információk minden olyan esetben szükségesek, amikor ezek az adatok nélkülözhetetlenek az emberi dózis meghatározása céljából, valamint kemoterápiás hatású (antibiotikumok stb.) és olyan anyagok esetében, melyek alkalmazása azok nem farmakodinámiás hatásaival függ össze (pl. számos diagnosztikum stb.).
Minden farmakológiailag hatásos anyaggal el kell végezni a farmakokinetikai vizsgálatokat.
Ismert hatóanyagok új kombinációjával – ha ezeket az anyagokat a jelen rendelet előírásai szerint egyedileg vizsgáltak – nem szükséges farmakokinetikai vizsgálatok elvégzése, hacsak a toxicitási vizsgálatok és terápiás kísérletek ezt nem indokolják.
H) Helyi tűrőképesség (lokális tolerancia)
A helyi alkalmazás tűrésének célja annak megállapítása, hogy a gyógyszerkészítmények (mind a hatóanyagok, mind a segédanyagok) tolerálhatók-e a test azon területén, amely a klinikai alkalmazáskor kontaktusba kerülhet a termékkel. A vizsgálatot úgy kell tervezni, hogy megkülönböztethetők legyenek az alkalmazással járó valamely mechanikai vagy a terméknek csupán fizikai-kémiai hatásai a toxikológiai vagy farmakológiai jellegű hatásoktól.
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemmel együtt benyújtott adatok és dokumentáció összeállítása során az alábbiakat kell figyelembe venni.
A klinikai kipróbálás a vizsgálati készítmény forgalomba hozatali engedélyének kiadását megelőző, emberen végzett vizsgálata, amely a vizsgálati készítmény klinikai, klinikai-farmakológiai és/vagy terápiás hatásainak feltárására, azok megerősítésére, a mellékhatások, a biztonságos alkalmazás feltételeinek felderítésére, a készítmény felszívódásának, megoszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának megismerésére irányul.
Az egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok végső célja annak megállapítása, hogy az adott indikációs területen a készítmény alkalmazása milyen előnyökkel és kockázatokkal jár. A várható kockázatot a terápiás előnynek felül kell múlnia.
A) Általános követelmények
A benyújtott klinikai eredményeknek lehetővé kell tegyék tudományosan megalapozott, indokolt vélemény kialakítását arról, hogy a vizsgálati készítmény kielégíti-e a forgalomba hozatali engedély kiadásához szükséges követelményeket. Alapvető követelmény, hogy minden klinikai kipróbálás eredményét közölni kell, akár kedvező, akár kedvezőtlen.
A klinikai kipróbálást mindig meg kell hogy előzzék a megfelelő hatástani és toxikológiai vizsgálatok, amelyeket a jelen melléklet 3. része követelményei alapján végeztek el. A klinikai vizsgálatokat végzőknek először meg kell ismerkedniük a hatástani és toxikológiai vizsgálatokból levont következtetésekkel. Az ilyen vizsgálatot kérelmezőnek erről ,,értékelői összeállítást'' kell csatolnia, amely a klinikai kipróbálás megkezdése előtt rendelkezésre álló minden fontosabb adatot tartalmaz, beleértve a kémiai, hatástani és biológiai adatokat, toxikológiai, farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatok állatokon kapott eredményeit, továbbá a korábbi klinikai kipróbálási fázisok eredményeit, megfelelő adatokkal ellátva, melyek igazolják a tervezett klinikai vizsgálat jellegét, kiterjedését és tartamát, a teljes hatástani és toxikológiai jelentést csak külön kérésre kell bemutatni.
Emberi vagy állati eredetű anyagok esetében – a klinikai vizsgálat megkezdése előtt – minden lehető intézkedést meg kell hozni a fertőző ágensek átvitelének megelőzésére.
B) A klinikai kipróbálás lefolytatása
1. Helyes klinikai gyakorlat
1.1. A klinikai vizsgálatok minden fázisát, beleértve a biológiai hasznosulási, hatékonysági, egyenértékűségi vizsgálatokat, a Helyes Klinikai Gyakorlat külön jogszabályban meghatározott követelményei, a Helsinki Deklaráció, valamint egyéb, e tárgykört szabályozó jogszabályban rögzített követelményeknek megfelelően kell megtervezni, lefolytatni és jelenteni.
A radioaktív gyógyszerek esetében a klinikai vizsgálatokat a sugárzó anyagok használatára felhatalmazott orvos felelősségével szabad csak elvégezni.
C) Az eredmények bemutatása
1. Minden egyes, az alábbiakban felsorolt és a klinikai kipróbálás során kapott adatot megfelelő részletességgel kell bemutatni ahhoz, hogy azt tárgyilagosan el lehessen bírálni. Igy tehát
– a vizsgálati tervet és ennek indoklását, a vizsgálat célkitűzéseit, statisztikai tervezését és módszertanát, azokat a körülményeket, melyek között a vizsgálat és annak irányítása végbemegy, végül részletes információt a vizsgálati készítményről;
– a minőségbiztosítási helyszíni szemlék jegyzőkönyveit (ha hozzáférhetők);
– a vizsgálók felsorolását. A vizsgáló személy meg kell, hogy adja nevét, címét, munkahelyét, besorolását, képesítését és klinikai feladatkörét, a klinikai kipróbálás helyét, a vizsgálatba bevont minden egyes személyről gyűjtött összes információt, beleértve a minden vizsgálatba vont személy egyéni adatlapját;
– a vizsgálat vezetője vagy – több intézményben egyidejűleg folyó (multicentrikus) klinikai vizsgálat esetében – valamennyi vizsgálatvezető, vagy ezek munkájának összehangolásáért felelős (legfőbb) vizsgálatvezető által aláírt végső zárójelentést.
2. A klinikai kipróbálás fentiekben részletezett adatait a kérelemhez csatoltan el kell juttatni az OGYI-hoz.
3. A klinikai megfigyeléseket vizsgálatonként az alábbi szempontok szerint kell összefoglalni:
a) a kezelt betegek száma és neme;
b) a betegek csoportjainak kiválasztása és nem szerinti megoszlása;
c) a vizsgálatból, annak befejezése előtt kivont betegek száma;
d) ha kontrollált vizsgálatokat végeztek a fenti körülmények között, annak bemutatása, hogy a kontrollcsoport
– placebo kezelést kapott,
– egy másik, már ismert hatású gyógyszert kapott,
– nem-gyógyszeres terápiás kezelésben részesült;
e) megfigyelt mellékhatások gyakorisága;
f) részletesebb információ azokról a betegekről, akik fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, például idősebb emberek, gyermekek, terhes vagy menstruáló asszonyok, vagy akiknek a fizikai vagy kóros állapota különös figyelmet igényel;
g) a kiértékelés szempontjai, a hatásosság kritériumai, és az eredmények e két paraméter szemszögéből megítélve;
h) az eredmények statisztikai értékelése, ha ezt a vizsgálati elrendezés és a kiértékelendő változó faktorok megkívánják.
4. A kísérletes bizonyítékok birtokában a vizsgálat vezetőjének ki kell fejteni véleményét a vizsgálati készítmény relatív ártalmatlanságáról a normális alkalmazási körülmények között, az összeférhetőségéről (kompatibilitásáról), a hatásosságáról és minden olyan hasznos információról, melyek a javallatokkal, ellenjavallatokkal, az adagolás, a kezelés átlagos tartamával, végül a kezelés alatti szükséges elővigyázatossággal és a túladagolás tüneteivel kapcsolatosak. Egy több vizsgálóhelyen egyidejűleg végzett (multicentrikus) klinikai vizsgálat eredményeinek jelentésekor a vizsgálatok legfőbb irányítója következtetéseiben véleményt kell adjon a vizsgálati készítmény ártalmatlanságáról és hatásosságáról a vizsgálatba bevont minden intézmény nevében.
5. A vizsgálatok vezetőjének közölnie kell megfigyeléseit a következő kérdésekben:
a) a hozzászokás, szenvedély, leszokási nehézségek bármilyen jele,
b) bármely kölcsönhatás az együtt adott más gyógyszerekkel,
c) azok a feltételek, melyek alapján egyes betegeket kizárták a vizsgálatokból,
d) bármilyen haláleset, mely a kipróbálási periódusban vagy az azt követő kezelésmentes megfigyelési időszakban fordult elő.
6. Gyógyszeranyagok új kombinációjára vonatkozó adatok azonosak kell legyenek az új vizsgálati készítményekre előírtakkal, és bizonyítaniuk kell a kombináció ártalmatlanságát és hatásosságát.
7. Valamely adat teljes vagy részleges elhagyását meg kell indokolni. Ha váratlan eredmény jelentkezik a klinikai vizsgálat során, további preklinikai, toxikológiai és hatástani vizsgálatokat kell végezni, és azokat ki kell értékelni.
Ha a gyógyszerkészítmény hosszú ideig történő alkalmazását tervezik, adatokkal kell szolgálni a hatásnak ismételt adagolásra bekövetkező esetleges módosulásáról, valamint a hosszú időn keresztül adandó adagolás kialakításáról.
A hatásossággal kapcsolatos farmakodinámiás vizsgálatoknak a következőket kell kimutatni:
– a dózis–hatás összefüggés és ennek időfüggése,
– a kiválasztott dózis és a beadás körülményeinek indokolása,
– ha lehetséges, a hatásmód.
A hatásossággal kapcsolatban nem álló farmakodinámiás hatásokat le kell írni.
Emberen farmakodinámiás hatások kimutatása önmagában nem elégséges bármilyen speciális, feltételezhető terápiás hatásra vonatkozó következtetések bizonyítására.
A következő farmakokinetikai jellemzőket kell leírni:
– a felszívódás sebessége és mértéke: inváziós állandó, tmax, Cmax, AUC,
– szervezeten belüli megoszlás,
– átalakulás (metabolizáció),
– kiválasztódás (plazma t1/2, felezési t1/2).
Le kell írni a klinikailag jelentős megfigyeléseket, beleértve a kinetikai adatok felhasználását az adagolás megállapításában, különös tekintettel a nagyobb kockázatnak kitett betegekre, továbbá a különbségeket az ember és a preklinikai vizsgálatokban felhasznált állatfajok között (pl. hatásos plazmaszint, toxikus plazmaszint állatkísérletben, emberben, a farmakokinetikai különbségek korosztálytól, étkezési állapottól, valamint a vese és a máj működésétől függően).
Ha egy gyógyszerkészítményt rendszeresen más gyógyszerkészítményekkel együtt kívánnak alkalmazni, adatokat kell benyújtani arról, hogy az együttes alkalmazás vizsgálata megtörtént-e, s a hatások esetleges módosulását megállapították-e. Ki kell térni arra, hogy a hatóanyagot milyen gyógyszer-metabolizáló enzimrendszer (pl. CYP-450) metabolizálja, és hogy e hatása révén hogyan hat más, ismert gyógyszer metabolizációjára.
Ha fennállnak farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások a vizsgálati készítmény és más gyógyszerkészítmények vagy egyes anyagok (mint pl. az alkohol, a koffein, dohány vagy nikotin) között, melyek együttes alkalmazása lehetséges, vagy az ilyen kölcsönhatások fellépésének a valószínűsége nagy, ezeket le kell írni és tárgyalni kell, kitérve a kölcsönhatás klinikai fontosságára és az alkalmazási előírásnak a kölcsönhatásokra vonatkozó megállapításaira.
E) Biológiai hasznosulás, biológiai egyenértékűség
A biológiai hasznosulás mértékét minden esetben meg kell állapítani. Ez különösen fontos akkor, amikor a terápiás és toxikus dózisok (a terápiás és toxikus plazmaszintek) közel vannak egymáshoz, vagy ahol a korábbi vizsgálatok során felmerült annak a gyanúja, hogy a betegek változó reakciókészsége a hatóanyag farmakokinetikai sajátságaival függ össze (pl. változó mértékű felszívódás, illetve biológiai hasznosulás).
Bioegyenértékűség vizsgálata során a hatóanyag hasznosulásának mértékét és sebességét úgy kell – mind a vizsgálati készítmény, mind az összehasonlításra szolgáló (az eredetinek tekintett) gyógyszer esetében – megállapítani, hogy az eredmények alapján az előzőről megállapítható legyen az utóbbira vonatkozó egyenértékűség (alapvető hasonlóság).
F) Klinikai hatásosság és (relatív) ártalmatlanság
1. A klinikai vizsgálat kontrollált, randomizált legyen. Minden ettől eltérő vizsgálat tervezését indokolni kell. A kontrollcsoportba került betegek kezelése betegségük természetétől, illetőleg etikai megfontolások figyelembevételével történhet placebóval (hatóanyagot nem tartalmazó készítménnyel), vagy már alkalmazott, ismert hatású gyógyszerrel.
2. A klinikai kipróbálás tervezetének tartalmaznia kell az alkalmazásra kerülő statisztikai módszereket, a vizsgálatba bevont személyek számát és indokoltságát, beleértve a vizsgálat erősségének mutatóit, a statisztikai megbízhatóság tervezett mértékét és a statisztikai egység meghatározását. A hibák elkerülésére hozott intézkedéseket, különösen a randomizáció módszereit dokumentálni kell. Nagyszámú beteg bevonása a klinikai kipróbálásba nem helyettesítheti a megfelelően vezetett és ellenőrzött vizsgálat pótlását.
3. Olyan esetekben, amikor a vizsgálati készítmény hatása objektív módon nem mérhető le, a nyert eredmények értékét, megbízhatóságát növeli, ha a kísérlet elrendezése ún. ,,vak'' legyen (azaz a beteg nem tudja, hogy a vizsgálati készítménnyel kezelt, vagy a kontrollcsoportba tartozik). Amennyiben lehetséges, a vizsgálatot ,,kettősvak'' elrendezésben kell végezni (ekkor sem a beteg, sem a beteget vizsgáló nem tudja, hogy adott beteg melyik kezelésben részesül). A kontrollált, kettősvak csoportkontrollos vizsgálat feltétele, hogy homogén csoportok kerüljenek kialakításra. Ezt segíti elő a megfelelően kialakított randomizációs (a véletlenszerű betegkiválasztást biztosít) rendszer.
4. A vizsgálati készítmény szokásos alkalmazás melletti hatásosságáról és biztonságáról szerzett adatok értéke jelentősebb, ha ezek az adatok egymástól függetlenül dolgozó, több tekintélyes vizsgálótól származnak. A több vizsgálóhelyen végzett (multicentrikus) vizsgálat szigorú szabályainak betartása elősegíti a különböző centrumokban nyert eredmények együttes értékelhetőségét.
5. Vakcinák és szérumok esetében a vizsgálatba bevont személyek immunológiai státusza és kora, valamint a helyi járványügyi helyzet alapvető fontossággal bír. A vizsgálat folyamán mindezt figyelemmel kell kísérni, és részletesen dokumentálni kell.
Élő, legyengített vakcinák esetében a klinikai vizsgálatokat úgy kell tervezni, hogy kimutassák az immunizáló ágens lehetséges átvitelét a vakcinával kezelt személyekről az azzal nem kezeltekre. Ha ilyen átvitel lehetséges, tanulmányozni kell az immunizáló ágens genotípusra és fenotípusra vonatkozó stabilitását.
Vakcinák és allergének esetében a kezelést már nem tartalmazó megfigyelési periódus során megfelelő immunológiai vizsgálatokat és, ahol ez lehetséges, antitest-meghatározást is végezzenek.
6. A szakértői jelentés elemezze, hogy az elvégzett vizsgálatok alapján megítélhető-e a készítmény hatásossága és relatív ártalmatlansága, illetve azt, hogy az értékeléshez felhasznált módszerek elfogadhatók-e?
7. Minden – a klinikai vizsgálatok során észlelt – nem kívánatos jelenséget – ideértve a laboratóriumi eltéréseket is – dokumentálni és értékelni szükséges. Elemezni kell előfordulásukat, definiálni kell természetüket, súlyosságukat, a kezeléssel való ok-okozati összefüggésüket.
8. A nemkívánatos jelenségek és a mellékhatások figyelembevételével a vizsgálati készítmény relatív ártalmatlanságát az alábbiak figyelembevételével kell megítélni:
– más terápiás lehetőségek,
– preklinikai toxikológiai és hatástani adatok.
9. Az alkalmazás feltételeit illetően meg kell adni a mellékhatások gyakoriságának csökkentésére vonatkozó javaslatokat.
G) A különleges körülmények közötti alkalmazás dokumentálása
Ha a kérelmező nem tud részletes adatokkal szolgálni a vizsgálati készítmény minőségéről, hatékonyságáról és biztonságáról, mert
– a javallatként feltüntetett betegség rendkívül ritkán fordul elő;
– a tudomány jelenlegi állása szerint ez nem lehetséges;
– ilyen – nagyszámú – adatok gyűjtése ellentétes lenne az orvosi etika elveivel, az OGYI ideiglenes forgalomba hozatali engedélyt adhat ki, amelyben előírja, hogy
a) a kérelmező az OGYI által meghatározott időn belül lefolytat egy, az OGYI által megszabott, jól körülírt vizsgálati programot, amely lehetőséget ad a kérdéses készítmény előny–kockázat viszonyának megállapítására,
b) ennek lezártáig a készítmény csak fekvőbeteg-gyógyintézeti alkalmazású vagy csak orvosi vényre adható ki, és csak – az OGYI által előírt – szigorúan ellenőrzött körülmények között alkalmazható, lehetőleg fekvőbeteg-gyógyintézeti körülmények között, illetve izotóppal jelzett gyógyszerek esetében erre felhatalmazott személy közreműködésével,
c) a betegtájékoztató és bármely, a készítményre vonatkozó információs anyag világosan jelzi az egészségügyi szakembernek, hogy a gyógyszerkészítményre vonatkozó ismeretek bizonyos szempontból még kiegészítésre szorulnak.
2. számú melléklet a 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelethez
A forgalomba hozatali engedélyezésre benyújtott gyógyszerkészítmény alkalmazási előirata tartalmi követelményei
A forgalomba hozatali engedélyezésre benyújtott gyógyszer alkalmazási előiratának az alábbiakat kell tartalmaznia:
a) A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSÉT;
b) A MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTELÉT
ba) a hatóanyag(ok) felsorolásával [Gyógyszerkönyv, Nemzeti Gyógyszerkönyv, nemzetközi szabadnév (INN) vagy közönséges név szerint a kémiai leírással], mennyiségük megjelölésével
baa) radiofarmakon-készlet esetében a radioaktív összetevő hozzáadása után a radioizotópot hordozó vagy megkötő komponenst figyelembe véve, izotópgenerátor esetében az anyaelemet és a leányelemet egyaránt,
bb) a segédanyagok felsorolását (ez az adat az alkalmazási előírás végére is tehető);
d) A KLINIKAI JELLEMZŐKET
da) terápiás javallatokat, pontosan, a klinikai vizsgálatok eredményei alapján kell megfogalmazva és jelezve, hogy terápiás és/vagy prevenciós és/vagy diagnosztikai javallatokról van szó,
db) az adagolást és az alkalmazást
dba) korcsoportonként részletezve (pl. felnőttek, újszülöttek, gyermekek, ill. időskorúak kezelésekor),
dbb) adag és az adagolás időköze, a kezelés időtartamát meghatározva,
dbc) az adagolás módosítását vese- vagy májelégtelenségben, dialízis kezelés vagy egyéb betegségek esetén,
dbd) a maximálisan tolerálható napi adag és a teljes kezelés ideje alatt maximálisan beadható adag tekintetében,
dbe) a kezelés monitorozására vonatkozó útmutatásokat,
dbf) a radioaktív termékek adagját becquerel-ben (Bq),
dc) az ellenjavallatokat, felsorolva azokat a helyzeteket és körülményeket, melyek esetén egyáltalán nem, illetve általában nem alkalmazható a készítmény (azon ritka eseteket, amelyekben egyáltalán nem alkalmazható a készítmény pontosan meg kell határozni),
dd) különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket, amelyek figyelmeztetik a gyógyszert rendelő orvosokat vagy a forgalmazókat a készítmény rendeltetésszerű alkalmazása során, bizonyos körülmények között például vese- vagy májbetegségben, szívelégtelenségben, idős vagy fiatal korban stb. várható, a gyógyszercsaládra vagy a készítményre jellemző nem mellékhatás jellegű veszély (a gyógyszerkölcsönhatásokat, a terhesség és a szoptatás időszakára vonatkozó figyelmeztetéseket, a járművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat a df)–dg) alpontokban kell felsorolni), továbbá
dda) részletezni kell azokat a körülményeket, amelyek fennállása esetén a készítmény alkalmazása a betegek bizonyos veszélyeztetett alcsoportjainak kezelésére javasolható, feltéve, ha az alkalmazás bizonyos különleges feltételei is teljesülnek,
ddb) ismertetni kell a felsorolt nemkívánatos hatások bekövetkezésének vagy súlyosbodásának megelőzésére alkalmazható módszereket (pl. a betegek állapotának monitorozása és/vagy a gyógyszeradag csökkentése, vagy a kezelés abbahagyása),
ddc) külön fel kell hívni a figyelmet a készítmény alkalmazásával járó jelentős veszélyekre, és pontosan meg kell jelölni ennek súlyosságát (pl. a halál bekövetkezésének lehetőségét, a figyelmeztetést a bekezdés elején, félkövérrel szedve, bekeretezve kell feltüntetni),
ddd) immunológiai gyógyszerkészítmények esetében ismertetni kell a készítményeket kezelő vagy azokat embernek beadó személyekre vonatkozó óvatossági intézkedéseket, valamint azokat, amelyeket a gyógyszert szedő betegnek kell foganatosítania,
de) a gyógyszerkölcsönhatásokat és egyéb kölcsönhatásokat, kizárólag a már észlelt és/vagy az ugyanazon farmakoterápiás csoportba tartozó készítmények alkalmazása során várható, klinikai szempontból (potenciálisan) jelentős kölcsönhatások felsorolásával
dea) ugyanazon javallat alapján adott gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor,
deb) más javallatok alapján adott gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, valamint
dec) a mindennapi élet tevékenységeivel összefüggő (pl. az étkezéskor jelentkező),
ded) a kölcsönhatás kialakulásának mechanizmusával (ha ismert),
dee) gyógyszerek plazmaszintjeinek és/vagy a laboratóriumi értékek, illetve a klinikai paraméterek változásaival,
def) a gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos javaslatokat:
– ellenjavallat (kereszthivatkozással a de) alpontban foglaltakra),
– nem javasolt kombináció,
– szükséges óvintézkedések (pl. a gyógyszeradag módosítása) vagy felhívás figyelembevételére,
df) a készítmény alkalmazását a terhesség és a szoptatás időszakában
dfa) az állatkísérletes reprodukciós/fertilitási vizsgálatok eredményeire és a humán alkalmazás tapasztalatai alapján,
dfb) a (humán) terhesség különböző időszakaiban fenyegető kockázat mértéket az állatkísérletes vizsgálatok alapján,
dfc) információval a készítmény alkalmazásának lehetőségéről fogamzóképes korú, illetve terhes nők kezelésére,
dfd) szoptatás időszakára vonatkozóan, ha a készítmény hatóanyaga(i) vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejben, arra vonatkozó javaslatot, hogy a kezelés ideje alatt folytatható vagy felfüggesztendő a szoptatás, jelezve a szoptatott csecsemőt fenyegető nemkívánatos hatások kockázatának mértékét és ezek várható súlyosságát,
dg) a készítmény hatásait a gépjárművezetésre és baleseti veszéllyel járó munka esetére
dga) a készítmény farmakodinámiás jellemzői, és
dgb) a bejelentett mellékhatások
alapján, megemlítve a járművezetés/gépkezelés közben nyújtott vagy azzal kapcsolatos teljesítménycsökkenést, azaz nyilatkozatot arra, hogy a készítmény ebből a szempontból
dgba) biztonságosnak tekinthető, illetve valószínűtlen, hogy ezeket a képességeket befolyásolná, vagy
dgbb) feltehetően csekély vagy közepes mértékben károsítja ezeket a képességeket, vagy
dgbc) valószínűleg jelentős mértékben károsítja ezeket a képességeket, illetve a gyógyszer hatása alatt potenciálisan veszélyes a gépjárművezetés/gépkezelés [a dgbb)–dibc) pont esetében a különleges figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is meg kell adni],
dha) mennyiségi szempontból, meghatározva előfordulásuk gyakoriságát és várható súlyosságukat, külön kiemelve a már észlelt, a súlyos, vagy a következők alapján előre jelezhető mellékhatásokra,
dhb) a toxikológiai – különösen az ismételt adagolás toxicitását értékelő – vizsgálatok eredményeivel,
dhc) az ugyanazon gyógyszercsoportba tartozó készítmények klinikai alkalmazásának tapasztalataival,
dia) állatkísérletes akut toxicitási vizsgálatok eredményeit,
dib) humán alkalmazás során előfordult túladagolás tapasztalatait,
dic) esetén (a humán alkalmazás során) előforduló foganatosítandó intézkedéseket;
e) A FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOKAT a készítmény terápiás alkalmazásához szükséges
ea) farmakodinámiás jellemzőkkel
eaa) a farmakoterápiás besorolás (ATC-kód),
eab) – ha ismert – a hatásmechanizmus, valamint
eac) a farmakodinámiás hatások
megjelölésével, a gyógyszerrendelés szempontjából fontos adatok ismertetésével (azokat a hatásokat, amelyek bizonyítottan vagy legalábbis valószínűleg összefüggnek a terápiás vagy nemkívánatos hatásokkal),
eb) farmakokinetikai jellemzőkkel
eba) a hatóanyag(ok) általános jellemzői,
ebb) a felszívódás, az adott gyógyszerformára jellemző biohasznosulás,
ebc) szájon át adható készítmény esetében a májban lezajló metabolizmus (first-pass effektus) következményei, részleges felszívódás; a gyomor-bél traktusban lévő táplálék hatása a készítmény felszívódására,
ebd) eloszlás, a plazmafehérjékhez való kötődés mértékére való utalással, eloszlási térfogat, szöveti és/vagy plazmaszint, többkompartmentes eloszlási kinetika,
ebe) az aktív és inaktív metabolitok képződésével járó, előanyag (prodrug) esetében a hatóanyaggá alakulással járó biotranszformáció,
ebf) elimináció, megjelölve a következő adatokat: eliminációs felezési idő, egésztest-clearance, kiválasztás (plazma- és szerv-clearance értékek), a natív hatóanyag és metabolitjainak eliminációja (és biológiai aktivitásuk), lineáris/nem lineáris farmakokinetika,
ebg) a humán alkalmazás során észlelhető in vivo jellemzők,
ebh) a hatóanyag vér-/plazmaszintje és a terápiás, illetve a nemkívánatos hatások jelentkezése között feltárt összefüggések,
ebi) a farmakokinetikai jellemzők változásai sajátos körülmények, illetve tényezők például életkor, polimorf metabolizmus és kísérőbetegségek (veseelégtelenség, májbetegség) hatására,
ec) a készítmény relatív ártalmatlanságát értékelő preklinikai vizsgálatok eredményeit, ismertertetve a jóváhagyott javallat(ok) szerint alkalmazott készítmény biztonságosságát értékelő preklinikai vizsgálatok során feltárt és a gyógyszerrendelés szempontjából fontos adatokat, amelyek nem szerepelnek az alkalmazási előírás egyéb szakaszaiban (a készítmény biztonságosságával kapcsolatos tájékoztatást úgy kell megfogalmazni, hogy a gyógyszert rendelő orvos felmérhesse a készítmény alkalmazásától az adott beteg esetében várható előnyöket és a lehetséges veszélyeket.);
f) GYÓGYSZERÉSZETI ADATOK közül
fa) az összeférhetetlenségeket (inkompatibilitások),
fb) a felhasználhatósági időtartamot, ahol szükséges, a bevételre kész gyógyszerforma előállítása vagy a tárolóedény első kinyitása után is,
fc) a speciális tárolási óvintézkedéseket, ha vannak,
fd) a tárolóedény fajtáját és összetételét,
fe) a forgalomba hozatali engedély jogosultjának nevét (cégnevét), állandó lakóhelyét vagy bejegyzett székhelyét,
ff) a fel nem használt készítmény, vagy az ilyen termékből származó hulladék anyagok elhelyezésére és ártalmatlanítására vonatkozó speciális védőintézkedések.
3. számú melléklet a 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelethez
A gyógyszerkészítmények színezésére felhasználható anyagok
Európai kódszám Általánosan használt (kereskedelmi) megnevezés
E101 Laktoflavin (Riboflavin)
E110 Orange yellow S, Sunset yellow FCF
E120 Cochineal carminic acid
E122 Azorubin (Azorubine Carmoisine)
E124 Cochineal Red A Ponceau 4R
E132 Indigókármin (Indigotin, indigo carmine)
E141 Klorofillok és klorofillinek rézkomplexei
E142 Brilliánszöld (Acid brilliant green BS, lissamine green)
E151 Brilliánsfekete (Brillant Black BN, Black PN)
E153 Carbo medicinalis vegetalis (charcoal)
a) Alfa-, béta-, gamma-karotin
b) Bixin, Norbixin (Roucou Annatto)
c) Kapszantin, kapszorubin
e) Beta-apo-8'-carotinal (C 30)
f) Beta-apo-8'-karotinsav(C 30)-etilészter
E162 Beetroot red, betanin
E172 Vasoxidok és -hidroxidok
